IL- 17、IL- 10及HBP变化与AECOPD感染程度关系的研究进展

潘立萍，苏冬菊，鲍永霞，耿莹

(哈尔滨医科大学附属第二临床医院 呼吸内科一病房，黑龙江 哈尔滨 150086)

·综 述·

IL- 17、IL- 10及HBP变化与AECOPD感染程度关系的研究进展

潘立萍，苏冬菊，鲍永霞，耿莹

(哈尔滨医科大学附属第二临床医院 呼吸内科一病房，黑龙江 哈尔滨 150086)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见病、多发病，其发病率和死亡率均较高，严重影响人类健康及生活质量。细菌等感染及机体自身免疫功能紊乱等因素共同参与COPD的发病过程。COPD本质上是一种慢性系统性炎症疾病，机体炎症介质变化是衡量慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)感染程度的重要指标，尤其是T细胞介导的免疫炎症反应，在AECOPD的发病过程中占据重要地位。血清IL- 17和IL- 10作为评估机体免疫状态的炎症介质，参与AECOPD的发病过程。血清肝素结合蛋白是COPD患者在感染状态下释放的一种炎症介质，参与机体一系列的炎症反应。研究机体内3种炎症介质的变化特点对研究AECOPD的发生发展过程、判断病情的严重程度以及指导临床用药等方面具有重要的临床意义，为积极探索COPD新的诊疗靶点提供重要的理论依据。

慢性阻塞性肺疾病； 急性加重期； 白细胞介素- 17； 白细胞介素- 10； 血清肝素结合蛋白； 感染程度； 综述

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease， COPD)是一种表现为慢性不完全可逆性的气流受限，且成持续性进展为特征的慢性气道炎症疾病。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)通常是指在COPD发病过程中患者短期内出现咳嗽、咳痰、气短和(或)喘憋症状加重，痰量增多，成脓痰或黏液痰，可伴发热等症状明显加重的临床表现。相关研究表明，COPD作为一种常见病、多发病，尤其是在中国和其他发展中国家，其发病率及死亡率逐年升高。据该项研究统计，到2020年COPD将会成为世界第3大死因，严重威胁人类健康及生活质量[1]。导致AECOPD的因素很多，大致可分为感染性因素和非感染性因素。非感染性因素包括吸烟、空气污染及理化因素等，感染性因素包括细菌、真菌、病毒等病原微生物感染。其中感染性因素，尤其是细菌及病毒感染，是AECOPD最常见的诱因。国内外相关研究已证实，正常机体内存在一定数量的菌群，且与机体处于动态平衡状态，COPD稳定期患者下呼吸道细菌等病原体检测率为25%～50%，其细菌等病原体检测可以通过痰培养、支气管肺泡灌洗及支气管镜活检等途径获取。COPD稳定期菌群与机体炎症、免疫反应处于动态平衡状态，当菌群失调时COPD患者的临床症状会更加明显，且AECOPD患者常伴有机体免疫功能紊乱，多种环境因素以及机体自身免疫因素共同参与COPD的发生发展过程[2]。

1 COPD与炎症反应

Shanmugam等[3]研究指出，COPD本质上是一种慢性系统性炎症疾病，机体炎症介质变化在COPD的发病过程中扮演着重要角色。该项研究表明，COPD主要是由中性粒细胞、巨噬细胞以及T淋巴细胞等多种炎症细胞及其释放的多种炎症介质共同参与的慢性系统性炎症疾病，感染等多因素参与，造成呼吸道上皮等黏膜受损，使机体炎症介质释放增多而引起气道高反应，加快COPD进程，机体炎症介质变化是衡量AECOPD感染程度的重要指标。目前国内外相关研究表明，机体自身免疫反应参与COPD的病理生理过程，尤其是T细胞介导的免疫炎症反应，在COPD的发病过程中扮演着重要角色，但具体机制仍不清楚[4]。

血清白细胞介素(interleukin)- 17、IL- 10及血清肝素结合蛋白(heparin binding protein,HBP)作为机体感染时释放的炎症介质，在COPD的发病过程中会出现相应程度的变化。研究机体内3种炎症介质的变化特点对研究AECOPD的发病过程、判断疾病的严重程度以及指导临床用药、评估疾病预后等方面具有重要的临床意义，为探索新的诊疗靶点提供重要的理论依据。作者对COPD发病过程中的这3种炎症介质进行综述如下。

2 COPD与IL- 17、IL- 10及HBP

2.1 COPD与IL- 17

IL- 17主要是由辅助性T细胞17(T helper cell 17，Th17)分泌的一种与机体免疫具有一定相关性的促炎因子,当机体处于病理状态时，IL- 17作为一种促炎介质参与机体自身免疫炎症反应[5]。Singh[6]研究证实，在COPD的发病过程中IL- 17可以诱导中性粒细胞的活化、聚集，使气道黏液腺分泌增多造成肺损伤，且该项研究同时表明，血清IL- 17水平与FEV1%呈负相关，提示血清IL- 17水平与气流阻塞程度有关，血清IL- 17参与COPD的气道炎症反应及气道重构。长期的临床观察发现，正常情况下机体血清IL- 17水平很低，当机体受细菌、病毒等感染时血清IL- 17会出现不同程度的升高。临床观察还发现，COPD患者机体血清IL- 17水平较健康人高，AECOPD患者血清IL- 17水平明显高于COPD稳定期患者。在一定程度上，机体血清IL- 17水平越高提示患者病情越重，其升高程度与疾病病情的严重程度具有一定的相关性[7]。目前国内外相关研究证实，血清IL- 17作为一种免疫炎症介质，在参与COPD免疫炎症反应的同时，机体血清IL- 6作为一种非特异性炎症介质可以延缓中性粒细胞等炎症细胞的凋亡，诱导Th17细胞的分化，促进机体血清IL- 17的分泌，造成机体血清IL- 17在病理状态下高于健康人,与IL- 17相互作用共同参与COPD的慢性气道炎症反应、损伤肺组织等病理生理过程[8]。

IL- 6是由机体内活化的单核细胞、内皮细胞等多种细胞产生的具有多种生物学活性的炎症介质。IL- 6是机体急性炎症反应初期合成的一种重要的非特异性炎症介质，参与机体复杂的炎症反应，在Th细胞的分化过程中具有重要作用。IL- 6在正常情况下参与机体免疫应答，而在病理状态下可以诱导机体产生炎症反应而造成机体病理性损伤[9]。

2.2 COPD与IL- 10

Higaki等[10]研究表明，IL- 10是由调节性T细胞,即Treg细胞分泌的一种具有抗炎作用的炎症介质，在COPD的气道炎症反应中IL- 10作为一种抑炎因子可以使气道内中性粒细胞的活化、聚集等炎症反应过程受到抑制，在降低气道高反应等方面发挥积极作用。Wang等[11]研究表明,Treg细胞与Th17细胞相互拮抗，两者处于动态平衡状态，两者可以作为机体免疫状态指标参与机体免疫反应。该项研究指出，当机体遭受细菌、病毒等感染时COPD患者体内Treg与Th动态平衡被打破，AECOPD患者体内Th17细胞数量明显增加，而Treg细胞数量明显下降。然而到目前为止，关于Treg细胞与Th17细胞参与COPD的发病机制仍未明确。该项研究同时证实，Treg细胞、Th17细胞与肺功能具有一定的相关性，COPD患者机体内Th17细胞数量增加的同时其FEV1/FVC等肺功能指标也有不同程度的下降，相反，机体内Treg细胞水平越低其肺功能越差，患者病情越严重。同时指出，Th17细胞和Treg细胞在参与COPD的发病过程中IL- 6可以促进Th17细胞对IL- 17的分泌，IL- 10作为一种抑炎因子对IL- 6、IL- 17等促炎介质的合成及分泌具有抑制作用，并有抗炎、抗免疫作用。Imani等[12]研究也证实，Th17细胞与Treg细胞共同参与COPD的慢性免疫炎症反应，其中Treg/Th17失衡在AECOPD的发病过程中扮演着重要角色，二者失衡程度与FEV1%、FEV1/FVC等肺功能指标具有一定的相关性。COPD患者体内IL- 10和IL- 17的异常表达水平在一定程度上可以反映机体Th17细胞、Treg细胞的失衡状态以及患者的肺功能程度，通过检测机体血清IL- 10、IL- 17的表达水平可以判断CPOD的病情程度及疾病预后[12]。

结合上述相关研究[10- 12]我们可以得出，在COPD的发病过程中慢性炎症反应与体内IL- 10水平的减少具有一定的相关性，机体IL- 10水平降低造成机体抗炎与抑炎平衡状态出现紊乱，导致气道局部抗炎作用减弱而造成机体慢性气道炎症反应持续存在，使疾病呈持续进行性发展。长期的临床观察发现，AECOPD患者体内IL- 17、IL- 6水平高于COPD稳定期，同时也高于健康人群。同样，AECOPD患者IL- 10水平明显低于COPD稳定期患者及健康人群。经过临床系统治疗后，机体IL- 17、IL- 6水平逐渐下降，IL- 10水平逐渐升高，临床症状逐渐改善，患者病情逐渐趋于稳定。

2.3 COPD与HBP

HBP是一种免疫调节蛋白，由中性粒细胞释放的一种细胞因子，为一种具有多功能的丝氨酸蛋白酶同系物。由于其活化中心被丝氨酸及组氨酸残基取代，因而HBP没有蛋白水解活性。HBP可以使血管通透性增加，诱导单核细胞、T淋巴细胞趋化参与机体炎症反应[13]。相关研究发现，HBP参与机体系统性炎症反应，细菌和非细菌性感染均可导致机体HBP水平的升高[14]。国外相关研究证实，机体在正常情况下血清HBP含量很低；当机体出现感染时，血清HBP水平会升高。若机体存在局部感染，血清HBP水平升高不明显或无明显变化；当机体存在严重感染诱发系统性炎症反应时，血清HBP水平会明显升高，且升高水平与机体感染程度具有一定的相关性，尤其是当机体血清HBP≥15 ng·ml-1时更具有临床意义[15]。

Linder等[16]研究表明，HBP与IL- 6在炎症反应过程中具有一定的相关性，当机体出现感染时IL- 6可以诱导和调节中性粒细胞的生成，在一定程度上造成机体血清HBP水平升高。IL- 6作为一种炎症介质参与COPD的慢性气道炎症、气道重构以及破坏肺组织等病理生理过程，机体血清IL- 6水平的变化在一定程度上可以反映COPD的严重程度[1]。依据上述相关研究[1,16]我们可以推出，HBP与IL- 6相互作用共同参与COPD的炎症反应过程，且机体血清HBP水平变化与COPD的严重程度及疾病预后具有一定的相关性。目前，国内外尚无有关HBP与COPD发病机制的相关研究及报道，机体HBP水平变化在AECOPD发生发展过程中的作用及作用机制还需要进一步的研究与证实。

3 小结与展望

综上所述，COPD是以持续性进行性加重的气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其本质上是一种慢性炎症。相关研究表明，COPD患者机体常常伴有免疫功能紊乱，给予相应的调节免疫药物治疗后在一定程度上可以改善病情。多种炎症介质与机体免疫功能失调共同参与COPD的发病过程[17]。AECOPD与多种炎症介质的合成及释放密切相关，机体炎症介质变化是AECOPD的重要标志。当机体存在细菌、病毒等感染时，多种炎症细胞释放的多种炎症介质相互作用共同参与AECOPD的发病过程。机体炎症介质变化在判断病情、调整用药以及观察药物疗效、评估疾病预后等方面发挥着越来越重要的作用。目前尚未发现单一的炎症介质能够解释AECOPD复杂的病理生理过程，随着相关研究的不断深入，机体炎症介质在AECOPD发病过程中所扮演的角色会越来越清晰，这将为AECOPD的治疗及预防提供新的诊疗思路。对AECOPD过程中机体内免疫炎症介质和感染时释放的相关炎症介质的变化特点进行研究，进一步探讨机体自身免疫炎症反应在AECOPD发生、发展及转归过程中的变化特点及作用机制，对指导临床合理用药、寻找新的药物治疗靶点等方面提供重要的理论依据。机体IL- 17、IL- 10及HBP可以作为AECOPD诊治和疗效评价的有效指标，研究3种炎症介质的变化特点对未来AECOPD的诊治及预防具有深远意义。

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(本文编辑：周兰波)

2016- 08- 22

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黑龙江省青年科学基金资助项目(No.QC2011C047)；黑龙江省教育厅科学技术研究项目(No.12511z014)

潘立萍(1989-)，女，山东潍坊人，在读硕士研究生。E- mail:pingandefeng@126.com

苏冬菊 E- mail：hydsdj@126.com

潘立萍,苏冬菊,鲍永霞,等. IL- 17、IL- 10及HBP变化与AECOPD感染程度关系的研究进展[J].东南大学学报:医学版,2017,36(2):298- 301.

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1671- 6264(2017)02- 0298- 04

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.02.034