透析患者皮肤瘙痒的药物治疗

曾玲玲 胡章学



·血液净化·

透析患者皮肤瘙痒的药物治疗

曾玲玲1,2胡章学1

尿毒症性皮肤瘙痒(UP)是透析患者最常见的并发症之一，严重影响其生活质量，且带来的不良事件易被临床医师所低估。其治疗主要包括局部外用药物、改变透析模式、针炙、系统性药物治疗及肾移植等。目前UP产生的机制不完全清楚，因此尚无普遍有效的药物治疗。本文针对其部分发生机制的假说，就UP的药物治疗进行相关综述。

尿毒症 皮肤瘙痒 药物治疗

尿毒症性瘙痒(UP)或称慢性肾脏病相关性瘙痒症(CKD-aP)，是透析患者最常见并发症之一，严重影响其生活质量。由于UP的分子机制尚未完全清楚，因而限制了其有效的治疗。有报道透前无瘙痒患者在透析20.5±22.7个月后出现皮肤瘙痒[1]。一旦患者发展为UP，可持续数月或数年。评价瘙痒程度的常用方法是可视模拟评分法(VAS)，其借用疼痛的评分方法，要求患者根据自己的感觉，在有10cm刻度的标尺上标出自己的瘙痒程度，0分表示无痒，10分表示难以忍受的瘙痒，根据评分将皮肤瘙痒分为轻、中、重度。尽管近年来透析技术(高通透析、血液透析滤过、血液透析联合血液灌注等)和透析膜生物相容性得到明显提高，但在大多数透析患者中，UP仍普遍存在，>40%的透析患者有慢性皮肤瘙痒[2]，且带给患者的精神负担常被肾脏科医师所低估。除局部使用皮肤润滑剂及对症止痒药物、运用不同的血液透析模式、针炙、紫外线照射、甲状旁腺切除、肾脏移植等方式治疗外，药物的相关研究仍不断继续，本文就透析患者UP的药物治疗进行综述，为临床应用提供一定帮助。

UP的治疗药物

UP的发病机制目前尚有争议，包括以下假说[3]：皮肤干燥、血浆甲状旁腺激素水平升高、血浆组胺水平升高、免疫炎症学说[UP患者体内C反应蛋白、肿瘤坏死因子、γ干扰素、白细胞介素2(IL-2)等水平均高于无UP的患者]、离子代谢紊乱(尿毒症患者体内钙、磷、镁等离子水平明显异常)、阿片类物质学说、糖基化产物学说。针对以上部分假说，以下对相关药物进行阐述。此外，在诊断UP时，需注意排除其他的系统性疾病，如肝胆、血液、内分泌、肿瘤及药物继发引起的皮肤瘙痒。

抗癫痫药

加巴喷丁 为对抗神经系统疼痛及抗癫痫药，治疗UP的具体作用机制尚未完全清楚，可能是疼痛和瘙痒具有共同的神经传导途径，与抑制神经的钙离子通道有关[4]。最近一项系统评价纳入7项研究[5]，共179例使用加巴喷丁治疗的UP患者(大多为使用润肤剂和抗组胺药物后无效的难治性UP患者)。其中6项研究发现治疗前后瘙痒评分差异有显著统计学意义。常见的副作用包括嗜睡、头晕、乏力等，4例患者因不耐受而停药。因纳入研究的质量较低，建议起始剂量为100 mg，透析后口服，以尽量减少在该人群的不良事件。评价结果支持加巴喷丁用于难治性UP患者的治疗。另一项随机对照试验包括52例透析的UP患者[6]，对比使用加巴喷丁100 mg(1次/d)与酮替芬1 mg(2次/d)，共2周。结果显示，加巴喷丁和酮替芬均显著改善血液透析患者皮肤瘙痒症状，组间无显著差异。不建议使用时突然停药，以免造成戒断症状。

普瑞巴林(PG) 作用机制与加巴喷丁相似且疗效更好。一项队列研究纳入71例UP患者(63%为抗组胺药治疗无效的患者)[7]。加巴喷丁组初始剂量为透析后服或100 mg(1次/d)。不耐受其副反应者切换到PG组，初始剂量为透析后服用25 mg(1次/d)。中位随访时间为2个月。加巴喷丁组的47例(66%)患者瘙痒缓解，21例因不耐受停药者中，16例转换使用PG后，13例(81%)瘙痒缓解，显示PG有更好的耐受性且有效。因PG通过肾脏排泄，每日给药可能增加其不良反应，最近，一项纵向观察性研究报道使用PG 75 mg/每次血液透析后(3次/周)治疗难治性UP患者[8]，共45例完成6周的随访并取得缓解，其副反应主要为轻度头晕、视力模糊和嗜睡。

μ阿片受体拮抗剂和κ阿片受体激动剂 阿片受体主要有μ、δ、κ三种类型。瘙痒通过中枢的μ阿片受体诱导，相反，强啡肽通过结合κ阿片受体抑制瘙痒，μ阿片受体和κ阿片受体之间的平衡能调节皮肤瘙痒[9]。

纳曲酮 纳曲酮是非选择性阿片受体拮抗剂。Legroux-Crespel等[10]报道52例血液透析UP患者，平均分配到纳曲酮(50 mg qd)组或氯雷他定(10 mg qd)组，共2周。结果显示组间平均VAS评分无显著差异，纳曲酮仅对部分患者有效，且不良事件较多。在纳曲酮组的10/26患者中观察到有不良事件(主要为恶心和睡眠障碍)。其禁忌证包括急性肝炎、严重肝功能不全。另一项随机对照、交叉性试验纳入23例透析的UP患者，结果显示，纳曲酮治疗UP无效，且同样在治疗过程中观察到有较多不良反应[11]。

纳呋拉啡 纳呋拉啡是选择性κ阿片受体激动剂。一项meta分析包括两个随机对照[12]，共144名UP患者，每次透析后予静脉注射纳呋拉啡或安慰剂，2～4周。结果显示，与安慰剂相比，纳呋拉啡显著减少最严重的瘙痒(P=0.021 2，应答者在基线最严重的瘙痒VAS基础上下降至少50%)、瘙痒强度(P=0.041 0)、睡眠障碍(P=0.000 3，纳呋拉啡组夜间睡眠良好的天数从基线1.7晚/周，在第1和第2周分别提高到3.4晚/周和4.3晚/周)。纳呋拉啡用于治疗重度瘙痒被证明是有效和安全的。一项随机对照试验的阶段Ⅲ[13]，纳入337例难治性血液透析瘙痒的患者，口服纳呋拉啡2.5 μg或5 μg(1次/d)与安慰剂对照，治疗14d。两种剂量的纳呋拉啡组较安慰剂组，其VAS的下降均达到显著水平。最常见的不良反应是睡眠障碍。一项开放性研究报道治疗211例难治性血液透析UP患者[14]，纳呋拉啡口服(5 μg，1次/d)，52周，长期抑制瘙痒而没有显著安全问题。

CR845 为作用于外周κ阿片受体激动剂，目前开发用于疼痛和瘙痒的治疗。一项随机安慰剂对照试验[15]，纳入美国多中心的65例UP患者。结果显示静脉使用CR845安全和具有良好的耐受性，研究中没有药物相关的严重不良事件(AEs)报道。最常见的AEs为短暂的麻木、头晕，而没有中枢神经系统副作用。

纳布啡 纳布啡是混合μ阿片拮抗剂/κ阿片激动剂。一项开放性递增剂量试验纳入15例透析的UP患者和9例健康受试者[16]，使用盐酸纳布啡缓释片从30 mg qd递增到240 mg bid，超过15d。结果显示纳布啡其以剂量依赖的方式止痒，盐酸纳布啡缓释片使用于血液透析UP患者安全，而无需调整剂量。最常见的不良事件是与阿片类药物一致的胃肠道和神经系统的紊乱(如眩晕)。

抗抑郁药

舍曲林 舍曲林是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。Shakiba等[17]研究纳入19例重度血液透析慢性UP患者，予舍曲林口服50 mg(1次/d)，共4个月，结果发现舍曲林有增加止痒的疗效。Chan等[18]研究纳入20例UP患者，第一个月予舍曲林口服25 mg(1次/d)，逐渐增加剂量，必要时达到200 mg(1次/d)，随访2～4周。研究显示低剂量的舍曲林对抗组胺药无效的UP患者是有效的。

抗炎药物

己酮可可碱(PTX) 主要用于治疗血管性疾病，其可调节免疫，能抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)、γ干扰素和IL-10等的产生。Mettang等[19]报道每周三次透析后静脉注射PTX 600 mg治疗7例难治性的UP患者，连续4周，能耐受药物的患者症状基本缓解，并且持续缓解在停药后4周。但有4例患者因药物或非药物因素停药，常见的不良反应有恶心、呕吐、头晕、头痛等，因不良反应多，此方法仅推荐用于重度难治性病例。

沙利度胺 沙利度胺是镇静剂和免疫调节剂，能减少多种炎症因子释放[20]，从而有效减轻尿毒症患者瘙痒症状。一项随机对照、交叉性试验[21]，使用沙利度胺(100 mg、1次/d、共7d，7d洗脱期后予交叉使用)与安慰剂对比，治疗29例难治性血液透析的UP患者。18例患者完成试验，两个阶段均有约55%对沙利度胺有反应，而对安慰剂无反应。多数患者能耐受超过50 mg(1次/d)的剂量，最常见的副反应为镇静，周围神经病变是更严重的副反应，发生率约20%[22]。妊娠妇女应停药，因可造成“婴儿海豹肢症”。沙利度胺已被许多临床实验证实，对重度难治性UP患者是一个有效的治疗。

色甘酸钠(CS) CS为肥大细胞稳定剂，可抑制肥大细胞脱颗粒、组胺和白三稀的释放。Rosner[23]报道2例透析充分的难治性UP患者口服CS100 mg qid，共4周。2周内两例患者症状均改善。但停药后症状恶化，再次给药，并完成6个月的治疗，两例患者瘙痒症状得到显著且持续的改善，未观察到有明显副反应。后续一项双盲、随机对照纳入62例血液透析的UP患者[24]，使用CS135 mg口服(3次/d)与安慰剂对照，结果显示CS可显著减少严重的透析患者瘙痒，其不良反应少，均为胃肠道症状。

烟酰胺 烟酰胺是B族维生素之一(维生素B3)，为多聚(ADP-核糖)聚合酶1抑制剂，其为增强核因子κB-介导转录的核酶。后者在黏附分子和炎性介质表达中起关键作用[25]。烟酰胺无烟酸的血管扩张等副作用，因而一般认为是安全的。一项随机对照[26]纳入50例难治性慢性肾脏病UP患者，使用烟酰胺口服500 mg bid与安慰剂对比，治疗4周。结果显示减少瘙痒两组无显著差异，相互作用用线型的混合模式在药物和时间上有显著差异(P<0.026)，推论用于治疗UP，增加烟酰胺使用时间超过4周，可能比安慰剂更有效。

ω- 3脂肪酸 有减少炎症、自由基、白三烯B-4，和免疫支持作用，此外，可降低胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和抗动脉粥样硬化、氧化应激。一项随机对照，交叉性试验纳入22例难治性血液透析UP患者[27]，试验组采用1g q8h鱼油胶囊20d，14d洗脱期后，使用安慰剂20d。结果显示治疗UP，ω-3脂肪酸比安慰剂更有效。

硫酸锌 锌作为钙竞争性拮抗剂，可抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放组胺[28]，并防止肥大细胞脱颗粒。一项随机对照纳入40例维持性血液透析的UP患者[29]，使用口服硫酸锌(220 mg,2次/d)与安慰剂对比，持续2个月，结果显示减轻瘙痒，组间有显著的差异(P=0.018)，其无严重不良反应，并在停药1个月后继续减轻瘙痒。另一项随机对照纳入40例血液透析的UP患者[30]，36例患者完成试验，显示口服硫酸锌(220 mg,1次/d)4周，用于治疗UP是有效和安全的，但结果不显著。

UP的阶梯性治疗

治疗UP，目前无一致推荐的标准化的方案。临床上多提倡根据患者病情、个体差异及患者的选择进行阶梯性治疗。

首先，明确瘙痒的病因，排除其他原因引起的瘙痒。然后评估UP的严重程度：轻症者，予局部皮肤保湿治疗；重症者予优化透析充分性，调控钙、磷水平，改善营养状况，同样也应注意为皮肤补充水分。

经上述治疗症状无改善者，可予系统性的药物治疗。建议先用口服抗组胺类药物(疗效尚不确切，因其具有镇静作用，老年、衰弱的患者需谨慎应用)；难治性病例，使用二线药物：加巴喷丁(其疗效已被证实)，在每次透析后口服100 mg；根据疗效和副作用进行药物滴定；eGFR<15 ml/(min·1.73m2)的未透析患者应隔天夜间口服100 mg。然后酌情考虑加用其他措施，包括普瑞巴林、κ阿片受体激动剂、辣椒素软膏、舍曲林、多塞平、γ亚麻酸、针炙等[31]。

小结： UP带给患者巨大的身心痛苦，是肾脏内科医师需面对的问题。由于发病机制尚未完全清楚，加之UP可能是多因素综合作用的结果，因此目前对UP没有特别普遍有效的治疗药物，肾移植是唯一可彻底治疗的方法[32]。一些以往认为对UP有效的药物(如昂丹司琼)，目前证实并不优于安慰剂[33]；试用于瘙痒症治疗新兴的治疗(如生物制剂)，其有效和安全性尚有待证实。由于透析患者的特殊性，应根据患者的病情和需求进行UP个体化的阶梯性治疗，既满足患者的临床治疗需求，也相对避免药物和治疗造成的不良反应。仍需要更多安全、有效的治疗手段，以减轻UP患者的痛苦，提高其生活质量，并经过高质量、大样本临床研究的证实。

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(本文编辑 书 实)

Drug treatment for dialysis patients with pruritus

ZENGLingling1,2,HUZhangxue1

1DepartmentofNephrology,WestChinaHospital,SichuanUniversity，Chengdu610041，China2DepartmentofNephrology,ChengduXinhuaHospital，Chengdu610067，China

Uremic pruritus (UP) is one of the most common complications of dialysis patients. Adverse events that seriously affect the quality of life of patients are easily underestimated by clinicians. The treatment mainly includes: local topical drugs, dialysis mode change, acupuncture, systematic drug treatment and renal transplantation, but because its mechanism is not entirely clear, so there is no universal and effective drug to treat. This review is base on the hypothesis of partial mechanism, to introduce drug treatment of UP.

dialysis patient uremia pruritus drug treatment

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.03.017

1四川大学华西医院肾脏内科(成都，610041)；2成都新华医院肾脏内科

2016-12-21