肝脏象现代研究重要发现述评＊

侯雅静，陈家旭，李晓娟

（北京中医药大学中医学院 北京 100029）

脏象理论中，肝不再是解剖学概念中的独一器官，而是具有一些特定功能的概念总称。肝在五行属木，为阴中之阳，通于春气。木曰曲直，故肝的功能为木舒畅调达的特性表现。肝脏象理论中肝功能正常运行是维持、保障机体多种生理功能正常发挥的重要条件。目前，国内学者针对脏象理论中肝所体现出的疏泄、藏血、应春功能进行临床、实验、理论等多方面的研究，发现肝疏泄、藏血、应春功能异常与应激、情志、认知类疾病的发生密切相关，涉及神经内分泌免疫调节网络、传统四轴等，而调肝药物可多靶点的进行干预，深入发掘中医肝脏象理论的微观机制。

1 肝主疏泄现代研究成果

肝主疏泄功能，包括：疏调气血、调节情志、促进消化、通利水道、调理生殖。中医认为，任何形式的病邪首先是影响了机体正常的气机，进而气血津液及脏腑功能失调。研究表明肝藏血、主疏泄的功能调控中枢为脑中枢，功能区涉及到边缘叶、海马、下丘脑等。有学者[1]从生物学角度研究，认为肝主疏泄功能同现代心理应激理论相应。现神经内分泌与免疫系统之间，存在着多种神经递质、神经肽、激素以及免疫因子所介导的相互调节作用，完成对内环境稳态及循环、呼吸、消化、泌尿、造血、生殖等系统的整合。NIM网络是维持机体内环境及生理功能平衡和稳定的根本基础。这与中医学强调的阴阳气血，脏腑协调平衡的整体观是高度一致的[2]。

1.1 肝主疏泄与情绪现代研究

《素问·阴阳应象大论篇》：“东方生风、风生木”，以风、木来概括和比喻肝的自然属性，风性轻扬，善行数变；木性柔和，疏畅条达。肝气疏泄畅达，木气调达，周身气平血和，则情志愉悦；若肝失疏泄，气机郁结不畅，则或因气郁而情志抑郁，多愁善感，或因气郁化火而急躁易怒，失眠惊悸。肝主疏泄调畅情志的过程是神经-内分泌-免疫网络调节机体的过程，涉及中枢、外周的多个层次、靶点及环节的变化。中医肝脏象调节情志的过程类似于机体生理状态下的应激过程。因此，从“应激医学”作为切入点开展对“肝主疏泄调畅情志”的生物学机制特别是中枢神经生物学机制研究成为目前研究的热点。应激是生物体抵御外界生存环境的不良刺激所作出的一种生理性防御反应。通常可分为两个时相：面临急性应激时，表现出焦虑、烦躁易怒、失眠惊悸，头晕、多汗等契合“肝木不达，气郁化火”的机理；面临慢性应激时，表现出情绪低落，郁郁寡欢，多愁善感，契合“肝失疏泄，气机郁滞”。

急性应激时，机体表现出的烦躁易怒、头晕、失眠、多汗等，与植物神经系统紊乱密切相关。早期对肝主疏泄与植物神经系统紊乱的研究发现，肝之虚实两类证候出现截然相反的植物神经系统紊乱现象，肝实证包括肝火上炎证、肝阳上亢证等血浆去甲肾上腺素、肾上腺素含量增高，出现以交感偏亢的植物神经功能紊乱；而肝虚证包括肝血虚证、肝阴虚证等血浆去甲肾上腺素、肾上腺素含量降低，出现以副交感偏亢的植物神经功能紊乱。近年来，从急性应激时交感神经亢进做为切入点，系统阐释了“肝失疏泄，气郁化火”的一系列机体反应。具体来说，肝郁化火证出现的血浆去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺升高，T3、T4降低，促甲状腺素升高等交感肾上腺髓质和肾上腺皮质亢进的指标变化。从而引起胃肠充气而见“胁痛”，雌孕激素水平异常而“月经不调”，血管平滑肌收缩而见“紧张、心悸和脉弦”。然而，肝失疏泄情志抑郁所见的以“抑郁”为焦点的情志变化，以及肝郁化火所见的以“焦虑”为焦点的情志变化，可能更多的侧重于中枢神经生物学机制的失调。

肝失疏泄出现“抑郁”样的情绪变化，主要涉及中枢皮层、边缘系统及下丘脑-垂体-肾上腺轴等部位。现代研究集中在以下几大方面：①单胺类神经递质：肝郁大鼠在海马、下丘脑、前额叶皮质、脑脊液及全脑部位出现单胺类神经递质5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素及其代谢产物显著下降。②中枢氨基酸水平：研究发现海马、杏仁核、皮层的兴奋性氨基酸，以谷氨酸及其受体（离子性受体N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)、α-氨基-3羟基-5甲基-4异恶唑受体(AMPAR)；代谢性受体GluRs）为代表，其产生的兴奋性神经毒性作用，可能是肝失疏泄，引起“抑郁”样精神行为的生物学机制之一[3,4]。而研究也发现肝失疏泄致使的谷氨酸过量释放的病理过程中，中枢特别是海马和皮层糖皮质激素的异常升高扮演着至关重要的角色[5]。③神经肽及神经营养因子：神经肽是一类作用于神经元之间从而影响机体摄食、代谢、社会行为、学习记忆等活动的神经元信号分子，扮演着神经肽激素、神经递质和细胞因子等角色。在众多神经肽中，神经肽Y（NPY）是肝失疏泄情绪抑郁生物学机制的热点研究对象。这是因为，广泛分布于神经系统的NPY是调节情感及行为的关键因子，同时NPY作为下丘脑食欲调节网络中重要的促进食欲因子，在“肝失疏泄-情志不畅-食欲下降”的过程中起着重要的作用[6]。脑源性神经营养因子（BDNF）及其受体是肝郁情绪抑郁研究的重点。BDNF能够刺激新生神经元发育、生长和成熟，又具有调节谷氨酸的释放，因此在中枢神经的结构可塑性和功能可塑性上起着重要的作用。大量研究论证了中枢皮层、海马及杏仁核内BDNF的异常表达，也可能是肝失疏泄，情绪抑郁的生物学机制之一[7]。④中枢神经免疫：近年来，细胞因子特别是中枢细胞因子也是肝失疏泄，所致情绪抑郁的研究中的重点。中枢细胞因子一方面影响糖皮质激素受体，影响丘脑下部和垂体对皮质醇升高的敏感性，导致HPA轴的负反馈减少，最终引起HPA轴的多度激活，参与情绪活动。另一方面影响单胺类神经递质5-HT的合成及再摄取。此外，细胞因子持续激活，使得星形胶质细胞、少突胶质细胞等相关神经元细胞发生凋亡受损、胶质细胞与神经元交互作用出现障碍，参与情绪行为活动。⑤下丘脑-垂体-肾上腺轴轴体亢进：持续遭受不良应激源刺激的大鼠，可出现下丘脑及血浆促肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素释放激素、血浆皮质酮的升高，HPA轴下游靶器官肾上腺微观结构受损，这些HPA轴亢进现象在应用疏肝方剂后得以改善。

肝郁化火出现“焦虑”样的情绪变化，主要涉及中枢蓝斑-边缘系统的改变，当各种致病因素引起蓝斑扰动杏仁核、海马边缘系统时，出现心烦易怒，焦虑不安等精神变化。在肝失疏泄所致焦虑情绪研究中，着重研究了蓝斑—CRF系统和蓝斑—去甲肾上腺素系统，从应激高位中枢蓝斑投射的信号，可以通过CRF能神经元或去甲肾上腺素能神经递质，作用于边缘系统以及下丘脑，从而引起精神活动异常[8]。“肝郁化火出现焦虑烦躁”的研究与“肝失疏泄，情绪抑郁”的生物学研究相近，目前从中枢单胺类神经递质、氨基酸水平、神经营养因子、神经免疫以及HPA轴等不同层次均进行过研究，主要涉及皮层和边缘系统的中枢部位。

1.2 肝主疏泄与消化现代研究

《黄帝内经》记载：“木之性主疏泄，食气入胃，全赖肝木之气以疏泄之，而水谷乃化。”现阶段国内学者从胃肠动力学角度对肝主疏泄可助脾胃运化这一脏象理论进行研究，着重对与消化密切相关的胃肠的激素调节进行研究。胃肠道功能易受到环境应激和情绪变化的影响，所以被称为是人类最大“情绪器官”，肝郁脾虚证大鼠胃肠功能减弱可能与血浆MTL及胃蛋白酶升高有关[9,10]。肝主疏泄影响消化功能涉及脑肠轴，其中脑肠肽发挥重要生物学效应，可能成为药物治疗肝失疏泄影响脾胃运化的靶点。例如肝郁脾虚大鼠模型的血浆Ghrelin浓度降低，而Ghrelin是在下丘脑和胃皆可表达作用的肽类物质，具有增加食欲、调节能量代谢平衡以及促进胃酸分泌等生物学功能，肝郁失于疏泄可通过影响Ghrelin表达继而影响胃肠消化功能[11]。机体物质与能量的产生有赖于脾胃的运化功能，脾胃为气血生化之源，但肝主疏泄调节气机却是脾胃正常升降的前提。

1.3 肝主疏泄与生殖现代研究

人类的生殖功能依赖肝主疏泄功能的正常运行，肝气舒畅，肝血充足则气血冲任调和，肝血濡养宗筋，肝气疏泄精血以维持女子胎孕，男子生育的机能[12]。从肝-情志-内分泌的关系，以及生殖系统男女有别的角度出发，现代医学研究发现女性肝失疏泄影响生殖主要通过下丘脑-垂体-卵巢-性腺轴，男性则与下丘脑-垂体-睾丸-性腺轴功能异常有关。当机体长期处于精神紧张或压力状态下，会导致肝气郁结不畅，研究发现情绪紧张会抑制下丘脑分泌GNRH，使垂体分泌FSH、LH减少，可引发卵泡发育不良或不发育，导致闭经甚至不孕[13]。肝统前阴，主筋，而阴茎以筋为体，阴器不用所致诸症多责之于足厥阴肝经，男性生殖内分泌疾病主要表现为下丘脑-垂体-睾丸轴的异常，具有合成雄激素和精子的睾丸是这一病变的中心环节。情志活动的异常可以影响到下丘脑-垂体-睾丸轴，导致男性神经、内分泌功能紊乱，出现男性睾丸生精功能紊乱，影响生殖功能，这与肝调畅情志切合[14]。例如：血清泌乳素（PRL）升高与情感变化相关，而血清泌乳素（PRL）持续升高可导致下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱，引发男性性功能障碍，反面应证肝主疏泄可参与生殖功能调控。

2 肝藏血现代研究

肝藏血包含调节血量、贮藏血液、收摄血液的生理功能，现代医学从肝脏的凝血因子产生不足，或门静脉血液的调节、分布异常研究阐释中医之“肝不藏血”。肝脏是人体内重要储血器官，肝脏细胞可合成相关凝血因子达到凝血目的，同时可控制抗凝血及纤维蛋白溶解等不利因素以保证凝血功能正常[15]。这些肝脏生理功能都与中医脏象理论“肝藏血”中调节血量、收摄血液相呼应，同时“肝藏血”功能与促红细胞生成素（EPO）通路相关，肾脏和肝脏分泌的促红细胞生成素是一种激素样物质，具有促进红细胞生成功能。运用疏肝调血方剂可以调节辐照后小鼠血清中血小板生成素（TPO）、促红细胞生成素（EPO）的表达，促进骨髓抑制小鼠造血功能的恢复[16]。体现了中医理论中肝参与血液生成的理念，同时也体现了肝藏血中肾精化血归于肝的思想。

肝藏血功能失常根据临床表现可分为两类：一、肝藏血不足导致肝之经脉、组织失养，呈血虚之状。二、肝不能正常收摄血液，即肝不藏血，临床可见吐血、衄血或崩漏等症状。肝纤维化肝气郁大鼠，肝超声检测结果示门静脉血液回流受阻，肝动脉血流量代偿性增加，临床常出现蜘蛛痣、鼻衄、牙龈出血、皮肤和黏膜有紫斑或出血点，女性常有月经过多等肝不藏血的表现[17]。同样，乙肝肝硬化患者出现神疲乏力、目涩、肝掌、蜘蛛痣等肝失藏血的证候特点时，其对应血液中凝血酶原时间、凝血酶及活化部分凝血活酶时间均有明显延长，体现出不同程度的凝血功能障碍[18]。基于“肝-血管”的角度对肝凝血系统、EPO通路及肝相关血液流变学的研究，发现“肝藏血”功能失常可引发出血、贫血、微循环障碍等。而肝主藏血功能同样依赖于肝主疏泄功能的正常运行，其生物学效应可能同样从中枢脑区及边缘系统到下游的神经、递质、激素、血管受体，肝脏血管、肝脏非实质细胞系统等整体调节而发挥作用。故今后可从“脑-肝-血管”轴的角度，基于肝血管和生理、神经支配等方面，探讨“藏血”的机制。

3 肝应春，肝开窍于目现代研究

“肝应春”出自《素问·六节藏象论》：“肝者，罢极之本，魂之居也……此为阳中之少阳，通于春气。”指中医肝脏的生理功能与春季的气候变化具有同步相通和协同的关系。现代医学提出的“生物钟”规律相似，其实质是指“肝藏血”、“主疏泄”等功能自稳调节在不同季节会相应改变，即肝的生物钟作用机制。从生物学角度分析这种季节性改变，应是体内神经-内分泌-免疫调节网络在四季变化的综合体现。人体的脑-血管轴、脑-内分泌轴、脑-肠轴的微观分子指标也存在着应时而变的规律，这些可能都与高位调节器——松果体密切相关[19]。随着四季肝功能变化，褪黑素合成限速酶AANAT m RNA表达呈相反趋势，体现“肝应春”功能在不同季节对自身及其他脏腑的调控作用[20]。海马体中5-HT可以反应中枢活动状态，而其表达量具有季节性差异，或成为肝应春的中枢调控作用点[21]。临床和流行病学研究中均已证实[22]，生物节律改变和睡眠障碍已经成为精神疾病的预测因子，而抑郁症的产生与长期睡眠中断和慢性失眠相关，中医理论中肝疏泄藏血功能失调，可能会导致气滞或气逆，两种气机变化均会引发情志异常改变，侧面应证了肝应春功能与机体内神经-内分泌-免疫调节网络有关，而松果体可能为其功能最高调控位点。

《素问·金匾真言论》云“东方色青，人通于肝，开窍于目，藏精于肝。”肝与目在生理上由经络直接连属，肝可藏血，而目受血能视，肝主疏泄，肝和则目能辨色。针对目与肝关系，现代研究从与视觉相关的微量元素、代谢途径和肝脏相关性阐发肝开窍于目的生理病理基础。肝藏血，血液中富含多种维生素及微量元素，其中维生素A被称为抗眼病维生素，肝功能异常时视黄醇结合蛋白生成不足，血浆维生素A水平降低，会引发弱光敏感性下降[23]。在肝与眼之间，微量元素发挥生物效应具有直接联系，例如：眼是含锌量较多的器官之一，而锌主要在肝脏吸收，肝部疾病可使锌的吸收减少导致锌缺乏，同时使锌结合量下降，进一步损害视力[24]。这些维生素及微量元素从肝发挥作用于眼都以血液为载体，体现了中医肝脏象中目受血而能视的理论。肝脏除了可合成或吸收与眼功能相关的微量元素外，其还可分泌合成影响眼功能的蛋白物质，例如：肝细胞生长因子是非新生血管增殖性玻璃体视网膜病变的关键因素[25]。除此之外，眼部病变与肝脂代谢异常相关：高脂血证患者脂代谢异常，极易继发视网膜小动脉粥样硬变等眼部疾病[26]。肝脏的代谢功能可影响眼功能变化，当肝失疏泄，肝不藏血引起肝功能异常，其相关代谢途径或可能构成肝开窍于目的生物学网络，而与眼功能相关的微量元素或成为影响两者的效应靶点。

4 小结

肝脏象包含多个生理功能，这些功能涉及的体内神经调节网络庞大而复杂，所以目前研究采取以疾病发病机制与肝功能失调的相关性为基础，结合中药以方测证为切入点，从基因、蛋白等层面观测指标表达变化是较为可行的方法。在临床研究中，大部分成果都是针对调肝方药的疗效进行研究分析，以临床验证药物疗效为准，未见有进一步探索，在今后临床研究中，可以综合运用组学方法，深入观察肝功能失调人群体内生理病理变化，从基因、蛋白、代谢等多个层面进行研究期许可以了解肝脏象生物学机制。在实验室研究中，多数研究报道为特定指标的表达变化与病证模型及药物组的比对研究，研究成果多为散乱的点，缺乏系统性，同时在指标的选取中存在非特异性指标问题。其次，近年来少见关于肝脏象功能与组织结构的相关报道，可能因脏象本质是功能的综合表现，若单从形态学角度对独一脏器或结构进行研究难有突破，但我们可在病证结合研究中参考疾病病灶和特异性指标表达涉及的相关组织，并进行形态学观察，可能会在组织结构上发现肝脏象功能的效应器。总览肝脏象研究我们多从不同疾病与肝脏功能失调关系开展研究，亦是对异病同治的生物学机制进行补充，同时我们可以加入对同一疾病不同证候的研究，运用同病异治与异病同治的研究思路，即可以排除疾病本身对肝功能的影响又可以找到相同脏象功能的共同生理基础，有利于完善脏象理论的生物学网络。

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