二甲双胍降糖外作用的研究进展

综述与讲座

二甲双胍降糖外作用的研究进展

张素琴，刘峰＊

二甲双胍作为目前治疗2型糖尿病的一线药物，疗效安全稳定。其降糖机理主要是通过抑制肝产生葡萄糖，并降低小肠对葡萄糖的吸收，从而发挥降糖作用。二甲双胍除了作为安全稳定的降糖药物，近年来越来越多的学者开始将目光聚焦于二甲双胍降糖外的作用。已有研究证明二甲双胍在肌肉、脂肪、上皮、脑、骨组织及卵巢等器官中皆可发挥作用。某些口腔疾病的治疗涉及骨再生、神经再生、癌细胞的消灭等，基于二甲双胍在许多组织中的多向作用，有理由相信其在口腔疾病的治疗方面存在潜在价值。

二甲双胍；降糖外作用；口腔疾病

二甲双胍（metformin，MF）是目前最常用的双胍类药物，已上市50余年，经过大量的临床和实验研究证实，其治疗2型糖尿病安全有效。它通过抑制肝产生葡萄糖，降低小肠对葡萄糖的吸收，从而减少葡萄糖的摄取和利用，最终降低基础血糖和餐后血糖水平。二甲双胍作为一种胰岛素敏感药物，在降低血糖水平的同时并不增加胰岛素分泌。目前在美国糖尿病学会（ADA）、欧洲糖尿病研究会（EASD）和中国糖尿病协会等多个国家的糖尿病临床治疗指南中，二甲双胍作为预防和延缓2型糖尿病一线药物的地位获得了进一步的确立和巩固。二甲双胍通过降低肝葡萄糖的产生和输出、增强脂肪和肌肉等外周组织对胰岛素的敏感性，从而增加葡萄糖的摄取和利用来降低血糖［1］，降糖机制非常明确。

1 二甲双胍的由来及临床应用概况

中世纪时人们发现一种叫Galega officinalis的植物中富含胍类成分，可以缓解糖尿病患者的多尿症状，减少尿糖水平。20世纪上半叶包括二甲双胍在内的胍类物质相继被合成，1957年二甲双胍正式被应用于临床。1995年，二甲双胍在美国批准上市。2004年，欧盟批准二甲双胍用于10岁以上2型糖尿病患者的治疗。2005年，国际糖尿病联盟（IDF）指南进一步明确了二甲双胍是2型糖尿病治疗的基础药物。2008年最新的ADA指南提出二甲双胍可应用于高风险人群［空腹血糖受损（IFG）合并糖耐量减低（IGT）加上其他风险因素］及肥胖且超过60岁人群的2型糖尿病的预防。经过大半个世纪，二甲双胍在糖尿病治疗领域的地位逐渐奠定。目前，二甲双胍在2型糖尿病治疗领域有着不可替代的作用。除去二甲双胍的血糖调节作用，二甲双胍在其他器官组织如肌肉、脂肪组织、卵巢、上皮及脑组织等的多向作用吸引了众多学者的目光。近年来关于二甲双胍的研究越来越着眼于其降糖外作用。

2 二甲双胍的降糖外作用

2.1 二甲双胍对炎症和创伤愈合的作用糖尿病患者经常伴随迁延不愈的慢性创伤，由这些创伤导致的截肢大约占糖尿病患者截肢率的84%，一旦截肢这些患者的5年生存率将降至50%左右。有研究表明，糖尿病患者的慢性创伤与促炎因子及激酶水平的升高及生长因子表达受损，从而导致持续的炎症状态有关［2］。据统计超过70%的糖尿病患者通过口服降糖药物的方式降低血糖水平［3］，然而口服降糖药物对糖尿病患者的创伤愈合是否起作用，目前尚无明确的临床意见。

创伤愈合包括一系列复杂的分子及细胞机制，其中包括炎症反应、细胞增殖、血管化、胶原沉积及再上皮化等过程。虽然，关于二甲双胍对创伤愈合作用的研究很少，但一些临床研究表明口服二甲双胍可以导致适度的炎症状态改善。一项历时4年，对110例2型糖尿病门诊患者的随访研究表明，单纯口服二甲双胍的患者与单纯口服磺酰脲类药物格列本脲的患者相比，前者的炎症标志物C-reactive protein（CRP）水平低于后者［4］。Dandona等发现在肥胖患者中，使用二甲双胍可以降低血浆和单核细胞中的促炎因子migration inhibitory factor（MIF）水平［5］。Shi等在一项包括33人的meta分析中发现，二甲双胍可以降低2型糖尿病患者血浆CRP水平［6］。Arai等证实二甲双胍可通过抑制extracellular signal-regulated protein kinase（ERK）通路来抑制lipopolysaccharide（LPS）刺激人类单核细胞产生肿瘤坏死因子tumor necrosis factor-α（TNF-α）［7］。基于对二甲双胍在炎症方面的研究，笔者有理由认为二甲双胍可以作为预防和治疗糖尿病患者慢性创伤的候选药物之一。

白塞病是一组以前房积脓、虹膜炎、口腔及生殖器阿弗他溃疡“三联症”为主要表现的系统性疾病，在我国发病率相对较高。有研究表明白塞病的发病机制与2型糖尿病相似，如炎症致使IL-1β水平升高，从而导致β细胞功能下降［8］。陈永等［9］通过临床研究发现二甲双胍可降低白塞病皮肤黏膜病变复发率，降低活动期血沉、CRP，提示二甲双胍在治疗白塞病方面存在巨大潜能。

2.2 二甲双胍对缺损的牙槽骨的作用牙周病作为口腔科的一种常见疾病，伴随着慢性炎症的发展，最终将导致牙周膜及牙槽骨的破坏。目前已有大量研究致力于二甲双胍在骨转化中作用。Cortizo等［10］首次研究了二甲双胍在成骨样细胞系分化中的作用，并表明其可直接促进成骨细胞的分化。Molinuevo等［11］通过对无糖尿病及链佐星诱导的糖尿病颅骨缺损大鼠模型的研究发现，二甲双胍可以增加前成骨细胞胞外基质中的ALP活性、Ⅰ型胶原沉积、骨钙素的表达及钙沉积，并可以促进骨再生；体内实验表明，二甲双胍可以增加成骨特异性的转录因子Runx2/Cbfa1的表达，从而刺激骨缺损大鼠模型的骨再生。Pradeep等［12］在伴有骨缺损的慢性牙周病患者的牙周袋中局部使用1%的二甲双胍凝胶，与使用安慰剂的对照组相比，使用二甲双胍凝胶的患者包括probing depth（PD）、clinical attachment level（CAL）等在内的各项临床指数均明显提高。二甲双胍凝胶+SRP的试验组相较于单纯使用二甲双胍凝胶对照组，其临床和影像指数均有所升高。这项研究为牙周再生的研究提供了新的思路。

2.3 二甲双胍对神经再生的作用糖尿病作为一种严重的全球性健康问题，至2011年全球已有糖尿病患者3660万，预计至2030年这一数字将攀升至5520万［13］。糖尿病周围神经病变是糖尿病最常见的并发症之一，神经受损将导致轴突萎缩和渐进性的纤维丧失，最终将导致不可逆转的残疾。因此对糖尿病患者周围神经损伤的治疗在过去的几十年一直是一个巨大挑战。最近，二甲双胍的神经保护作用逐渐引起广泛关注。在非糖尿病条件下，二甲双胍可以缓解腰椎神经根病变的疼痛。Taylor等发现二甲双胍可以对抗化学疗法引起的神经性疼痛［14］。一项对受损周围神经蛋白组学和功能注释的分析表明，二甲双胍可以上调apolipoprotein E（ApoE）的表达，后者是周围神经受损后神经再生的一种内因子［15］。这项研究突出了二甲双胍在神经受损后再生的潜在作用。有学者通过在神经病变的糖尿病大鼠模型上使用二甲双胍，发现其可以缓解痛觉过敏和痛觉超敏症状［16］。Ma等对坐骨神经粉碎性损伤的糖尿病大鼠使用4周的二甲双胍，发现二甲双胍可以显著促进轴索再生和神经的功能性恢复［17］。

2.4 二甲双胍的抗衰老作用二甲双胍对下丘脑中枢的直接调控作用表现为摄食量的减少和体重的减轻［18］，除此之外二甲双胍还可能影响衰老过程中的分子和细胞机制。这一过程包括炎症反应、肝脂肪病变、氧化损伤、细胞老化、蛋白糖基化、自噬功能退化、细胞凋亡及一些癌症的发展等［19］。一系列研究表明，在不同动物模型上使用二甲双胍有助于提高其寿命［20］。已有研究表明二甲双胍具有心血管保护作用并可预防某些癌症，这从另一个侧面反映出二甲双胍的抗衰老作用［21］。Scarpello及Yin等

的临床实验表明，通过对糖尿病及心血管疾病的患者使用二甲双胍可以提高其生存率［22，23］，Wang等的一项临床试验发现二甲双胍可以提高老年2型糖尿病患者的寿命［24］。Cabreiro等［20］发现二甲双胍可通过模拟节食效应，从而减慢衰老过程。

2.5 二甲双胍对癌症的作用流行病学资料表明糖尿病会增加肝癌、结直肠癌、胰腺癌、肺癌等的发病率［25，26］。有研究对比了并发非小细胞肺癌的2型糖尿病患者使用不同降糖药的生存率，结果发现使用二甲双胍治疗的患者，其生存率高于使用胰岛素或者其他降糖药的患者［27］。Currie等［28］发现二甲双胍可降低并发肺癌或其他恶性肿瘤的2型糖尿病患者的病死率。Pulito等［29］发现使用二甲双胍的2型糖尿病患者其患癌风险低于使用其他降糖药的患者，并有不少研究表明二甲双胍不仅可以预防癌症，而且对癌症的治疗也可发挥作用。关于二甲双胍对抗癌症的机制目前尚未明晰，然而有学者认为其机制可能包括对microRNAs（miRNAs）的直接调控。miRNAs是一个短序列、非编码、由19-23个碱基组成的RNA分子家族，它们在胰岛素分泌、代谢性疾病及肿瘤学的基因调控方面发挥着重要作用。miRNA-222在癌细胞的生长和细胞周期调控中发挥着直接作用，Wang等［30］发现二甲双胍可以减少某些癌细胞中miRNA-222的表达，从而抑制癌细胞的增殖。miRNA-21被认为是一种致癌分子，而miRNA-145是一种肿瘤抑制分子。在耐药性的结肠癌细胞中，miRNA-21的水平升高而miRNA-145表达降低［31］。体外试验表明，二甲双胍可减少miRNA-21在耐药性的结肠癌细胞HT-29和HCT-116中的表达。Nangia-Makker等［32］发现二甲双胍与5-氟尿嘧啶及奥沙利铂协同作用可以诱导复发性结肠癌细胞的死亡。

2.6 二甲双胍对多囊卵巢综合征的作用多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是由内分泌及糖代谢异常所导致的，在育龄期妇女中常见的一种疾病。二甲双胍作为治疗PCOS的药物，应用已有二十余年历史。Aghahosseini等［33］通过循证医学的研究方法证明二甲双孤可以降低血浆胰岛素的水平，增加胰岛素的敏感性，降低雄激素水平，提高雌二醇水平，从而改善PCOS患者的多毛症，使其月经规律，诱导排卵。欧幸甘等［34］通过对90例PCOS患者进行回顾性观察，结果显示继发闭经恢复有排卵月经的为56.41%，月经稀发恢复正常的为66.67%，不育症妇女治疗观察中怀孕23.10%。研究表明二甲双胍纠正了PCOS患者的高雄激素血症，改善卵巢的排卵功能，使患者恢复较规律的月经。朱筱丹［35］发现二甲双胍治疗PCOS后，患者高密度脂蛋白胆固醇水平升高，低密度脂蛋白胆固醇水平降低，这有利于降低PCOS患者心血管病的发病率。

综上所述，作为治疗2型糖尿病的一线药物，二甲双胍有着不可撼动的地位，近年越来越多的研究开始聚焦于二甲双胍降糖之外的作用。在口腔疾病的治疗过程中，医师同样面临寻找疗效更佳的药物的挑战。例如，各种牙周炎的患者都面临着牙槽骨缺损的风险，种植体周围炎发病率的升高，牙髓炎或根尖周炎患者面临着失去活髓牙的风险，口腔黏膜病与炎症反应及抗原抗体反应紊乱息息相关，甚至一些口腔癌症急需新的治疗方法。基于二甲双胍的抗炎、成骨、成神经及抗癌作用，有理由相信二甲双胍在各类口腔疾病的治疗中具备极大的潜在价值。

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［2017－01－18收稿，2017－02－15修回］［本文编辑：刘一洋］

Research progress on the metform in's functions besides decreasing blood glucose level

ZHANG Su-qin①，LIU Feng.
①Dept.of Oral Medicine，the 4th People's Hospital of Jinan City，Jinan，Shandong 250031，China

As the first-line intensive glucose therapy for initial treatment of type 2 diabetes mellitus，metformin works effectively on suppressing glucose production of liver and reducing glucose absorption of intestine. Despite its function on decreasing glucose，metformin has also been used in other diseases.It has been reported that metformin has beneficial effect on muscle，adipose tissue，ovary，epithelial tissue，brain tissue，bone tissue，etc. Some oral disease's therapy is involved bone regeneration，nerve regeneration，elimination of cancer cells.Based on the pleiotropic effect of metformin on many tissues，people would be think metformin has potential value on the therapy of oral diseases.The present view introduces metformin's function besides decreasing glucose.

Metformin；Function besides decreasing glucose；Oral diseases

R969

A

10.14172/j.issn1671-4008.2017.08.035

250031山东济南，济南市第四人民医院口腔内科（张素琴）；250012山东济南，山东大学口腔医院急诊科（刘峰）

刘峰，Email：lfkqjz@163.com