低剂量替格瑞洛对急性冠脉综合征患者血小板聚集率及出血的影响

孟海燕，寇学俊，周国，段淑香，曲鑫，张迅英，徐庆国

(山东省交通医院，济南250031)

低剂量替格瑞洛对急性冠脉综合征患者血小板聚集率及出血的影响

孟海燕，寇学俊，周国，段淑香，曲鑫，张迅英，徐庆国

(山东省交通医院，济南250031)

目的观察低剂量替格瑞洛对急性冠脉综合征患者血小板聚集率及出血的影响。方法选取急性冠脉综合征患者584例，其中替格瑞洛标准剂量组(A组，替格瑞洛90 mg/次，2次/d)450例、替格瑞洛低剂量组(B组，替格瑞洛45 mg /次，2次/d)26例和氯吡格雷标准剂量组(C组，氯吡格雷75 mg/次，1次/d)108例。三组临床资料比较均无统计学差异(P均>0.05)。治疗7 d后检测三组患者血小板聚集率(PAG)，观察患者病情变化以及主要心血管事件、出血发生情况。结果A、B、C组PAG分别为(2.91±2.022、3.06±1.843、5.46±3.401)Ω，A、B组PAG差异无统计学意义(P>0.05)，A组、B组PAG均低于C组(P均<0.05)；A、B、C组出血率分别为11.56%、7.69%、10.19%，三组出血率差异无统计学意义(P>0.05)。三组患者临床症状得到有效控制，均无主要心血管事件发生。结论对急性冠脉综合征患者替格瑞洛低剂量与标准剂量相比可以起到相同的抗血小板聚集作用，且不增加患者的出血风险率。

急性冠脉综合征；替格瑞洛；剂量；血小板聚集率

替格瑞洛自上市以来，因其对急性冠脉综合征(ACS)患者有较强的抗血小板聚集作用和确切疗效，逐渐被医生和患者所认可。然而，部分患者在该药服用过程中出现了不同程度的出血等并发症。目前，临床制定替格瑞洛应用指南所参考的相关试验数据多来自欧美人群，推荐的剂量是否符合中国人的体质，尚无大规模临床试验的依据。因此，本研究选择住院治疗的ACS患者，在其他规范治疗的基础上观察不同剂量替格瑞洛治疗效果，并监测患者的血小板聚集率，评价低剂量替格瑞洛治疗ACS的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年3月～2016年12月入我院治疗的ACS患者584例。根据治疗药物及其用药剂量将584例ACS患者分成三组。替格瑞洛标准剂量组(A组)450例，男228例、女222例，年龄(59.64±11.37)岁，体质量(72.91±12.29)kg，血肌酐值(70.77±16.06)μmol/L；替格瑞洛低剂量组(B组)26例，男14例、女12例，年龄(62.31±7.31)岁，体质量(68.75±11.52)kg，血肌酐值(78.08±29.09)μmol/L；氯吡格雷标准剂量组(C组)108例，男56例、女52例，年龄(66.00±12.38)岁，体质量(71.48±13.18)kg，血肌酐值(73.38±29.88)μmol/L。各组间年龄、性别、体质量、血肌酐值方面均无统计学差异(P均>0.05)。纳入标准：符合ACS诊断标准，既往有陈旧性心肌梗死病史或经冠状动脉造影术证实左主干狭窄≥30%，或其他血管狭窄≥50%者；病情不稳定，发生ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、非ST段抬高型急性心肌梗死(NSTEMI)或不稳定型心绞痛需住院治疗者。排除标准：男性患者血红蛋白<120 g/L，女性患者血红蛋白<110 g/L；血小板计数<100×109/L；入组前2周内服用非甾体消炎镇痛药物；活动性病理性出血患者，如消化性溃疡、颅内出血；有颅内出血病史者；中重度肝功能损害者；合并其他疾病需应用酮康唑、克拉霉素者；正在使用华法林、西洛他唑的患者。所有患者均于签署知情同意书之后给药。

1.2 治疗方法 A组患者给予替格瑞洛(商品名倍林达，规格90mg，英国阿斯利康)90 mg/次，2次/d；B组患者给予替格瑞洛45 mg/次，2次/d。B组具体切片方法为：用固位刀片药物切片器(购自平阳县鱼机工艺品经营部)将替格瑞洛片一分为二，每次服用1/2片，即为每次45 mg。C组患者给予氯吡格雷(商品名波立维，规格75mg，法国赛诺菲)75mg/次，1次/d。所有ACS患者同时给予规范的冠心病药物治疗，包括阿司匹林、β受体阻滞剂、他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，必要时联合使用依诺肝素钠注射液、血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。符合冠状动脉介入治疗指征者经患者知情同意后给予急症冠状动脉球囊扩张及支架置入术。

1.3 观察指标 服药7 d后采用CHRONO-LOG 590-2D血小板分析仪(设备编号:QL-LAB-NX-005)检验患者的血小板聚集率(PAG)指标。随访1个月，观察ACS转归及主要心血管事件(MACE)发生情况。MACE包括：亚急性支架内血栓形成、再梗死、心源性死亡、靶血管重建。采用目前国内外公认的出血学术研究会(BARC)出血定义标准，观察患者出血情况，比较其出血率。其中1型为非活动性出血，患者无需因此就医或住院；2型为任何明显活动性出血，尚达不到3～5型标准，但符合以下一项条件者：需要内科干预、需要住院或者提升治疗级别、需被快速评估；3型为任何明显活动性出血、血红蛋白下降≥3 g/dL、心包填塞、需外科手术干预或控制的出血(除外牙齿、鼻部、皮肤和痤疮)；须予以静脉血管活性药物。4型为冠状动脉旁路移植术相关出血，围术期48 h内颅内出血，48 h内输入全血或浓缩红细胞≥5 U，24 h内胸管引流≥2 L；5型为致死性出血。

2 结果

2.1 三组PAG比较 A、B、C组PAG分别为(2.91±2.022)、(3.06±1.843)、(5.46±3.401)Ω，A、B组PAG差异无统计学意义(P>0.05)，A组、B组PAG均低于C组(P均<0.05)。

2.2 三组患者ACS转归情况比较 随访1个月，三组ACS患者病情均得到有效控制，患者胸痛、胸闷缓解，住院期间无死亡、严重心律失常、严重心力衰竭及再次发生心肌梗死等MACE发生，患者均好转出院。

2.3 三组出血情况比较 按照BARC出血分类标准，A组1型出血35例，2型出血15例，3型出血2例，出血率为11.56%；B组仅有2例1型出血，无其他出血类型，出血率为7.69%；C组1型出血6例，2型出血4例，3型出血1例，出血率为10.19%。三组出血率比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

3 讨论

2010年底，欧洲药品管理局根据PLATO研究结果批准替格瑞洛用于ACS患者的治疗。和氯吡格雷相比，替格瑞洛可减少包括心血管死亡在内的血栓形成事件的发生，但是非冠状动脉搭桥手术相关的主要出血事件风险也显著增加。替格瑞洛较氯吡格雷起效更快，抗血小板聚集作用更强，欧洲心脏病学会强烈推荐其用于ST段抬高性心肌梗死(STEMI)、非STEMI。PLATO研究推荐ACS患者持续应用替格瑞洛联合阿司匹林双联抗血小板聚集治疗12个月，过早停用双联抗血小板聚集治疗与支架内血栓形成和死亡事件有关[1]。多个指南均推荐替格瑞洛作为二磷酸腺苷(ADP)途径血小板抑制剂，其疗效优于氯吡格雷及普拉格雷[2～6]。目前中国专家共识及STEMI指南，均将替格瑞洛作为ACS治疗的I类推荐[7]。

替格瑞洛为环戊基三唑嘧啶(CPTP)的一员。CPTP是一种选择性ADP受体拮抗剂，作用于P2Y12ADP受体，从而抑制ADP介导的血小板活化和聚集，起到抗血小板聚集的作用，与噻吩并吡啶类药物(如氯吡格雷)的作用机制相类似。二者的不同之处在于，替格瑞洛与血小板P2Y12ADP受体之间的相互作用具有可逆性，没有构象改变和信号传递，在停用该药后血液中的血小板功能可随之快速恢复；而氯吡格雷与血小板受体的结合是不可逆的[8]。在PLATO研究的基础上还进行了多项的亚组分析，包括体质量、性别、糖尿病病史、短暂性缺血发作、非出血性卒中、血运重建等临床研究，结果一致证明替格瑞洛的治疗作用优于氯吡格雷。在安全性方面，替格瑞洛组和氯吡格雷组的主要出血发生率相似[1]。

有研究报道，对比观察标准剂量替格瑞洛组(90 mg/次，1次/d)、较低剂量替格瑞洛组(60 mg/次，1次/d)及安慰剂组，3年主要终点事件(包括心血管死亡、心肌梗死、卒中)分别为7.85%、7.77%和9.04%，提示较低剂量组与标准剂量组效果相当[9]。研究报道，90 mg替格瑞洛负荷量加每天1次90 mg维持剂量，与氯吡格雷600 mg负荷量加75 mg维持量组比较，前者具有更加快速、有效的血小板聚集抑制效果[10]。日本和其他亚洲稳定性冠心病患者，替格瑞洛45 mg每天2次和替格瑞洛90 mg每天2次治疗组，均较氯吡格雷每天75 mg维持量治疗组获得更强的血小板聚集抑制作用[11]。有研究显示低剂量替格瑞洛与标准剂量相比，可以起到相同的抗血小板聚集作用[12]。我们的研究结果证明，低剂量替格瑞洛抑制血小板聚集效果依然优于氯吡格雷。各组间出血的情况比较，低剂量替格瑞洛组患者发生率略低于标准剂量组及氯吡格雷组，但三组无统计学差异，考虑与替格瑞洛较强的血小板抑制作用有关。也从另一方面证实，低剂量的替格瑞洛依然有着较强的抗栓作用。

研究证实，在STEMI患者中，将替格瑞洛碾碎服用较整片服用可以提供更早的血小板聚集抑制效果，且不影响替格瑞洛的安全性[13]。因此美国食品药品监督管理局和欧洲药物管理局均已批准替格瑞洛碾碎后冲服或鼻胃管给药，用于无法整片吞服的患者。因此我们选择用切片器切开服用替格瑞洛片是合理的、可行。因此我们认为，替格瑞洛可以根据患者个体差异来调整剂量，从而达到有效的抗血小板聚集效果，同时最大限度的降低各种出血的风险，体现该药物临床治疗的有效性和安全性。

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