炮制对半夏毒性成分影响及解毒机制研究报道分析

袁海建++贾晓斌++印文静++王卉

[摘要]半夏作為临床最常用的药材之一，不可忽视其毒性对临床使用的影响。而炮制作为有毒中药临床使用前常用的降毒、解毒手段，主要影响药材中的相关成分的量（增加或减少）。虽然目前对半夏药材中的毒性成分（主要指半夏生物碱类物质）还存在争议，但更多的文献支持半夏中含有的草酸钙针晶、凝集素蛋白是其主要毒性成分，二者对半夏药材引起炎症作用和刺激性作用产生巨大影响。随着研究手段的深入、研究角度的拓展，有关炮制对半夏解毒机制的研究近年来也在不断的深入。相关研究报道显示，半夏解毒的机制与通过炮制可降低毒性成分的量、炮制中使用的相关辅料成分可抑制多种炎症介导因子等有密切关系。但也应注意某些炮制辅料如白矾可引起铝残留造成新毒性等问题，同时还应注意炮制工艺条件、药材产地与其他药材合用等对半夏毒性的影响。该文旨在通过对半夏药材毒性成分和不同解毒方式、机制相关文献的整理、归纳、分析，提供相关文献数据支撑，为进一步开展半夏毒性研究提供依据。

[关键词]炮制； 半夏； 毒性成分； 解毒机制

Effects of processing on toxic components of Pinellia Rhizoma and its detoxification mechanism

YUAN Haijian1*， JIA Xiaobin2*， YIN Wenjing3， WANG Hui1， WANG Hongjuan3， LI Wei1

（1 Taizhou Polytechnic College， Taizhou 225300， China；

2 Key Laboratory of New Drug Delivery System of Chinese Materia Medica under Jiaugsu Provincial

Academy of Chinese Medicine， Nanjing 210028， China；

3 Taizhou Fourth People′s Hospital， Taizhou 225300， China）

[Abstract]Pinellia Rhizoma is one of the most commonly used medicinal herbs in clinic， but its toxicity couldn′t be ignored Processing is a detoxification method before the toxic traditional Chinese medicine were given to the patients， and mainly impacted the amount of relevant components in Chinese medicinal herbs （increase or decrease） Although there were still some disputes about the toxic components in Pinelliae Rhizoma （mainly referring to the alkaloid substances）， more literatures reported that needlelike calcium oxalate crystals and lectin protein in Pinelliae Rhizoma were the main toxic components， and had a significant effect on inflammation and irritation caused by Pinellia Rhizoma With the development of research methods and the expansion of research angles， researches for the effect of processing on the detoxification mechanism of Pinelliae Rhizoma have been constantly deepened The recent reports showed that the detoxification mechanism of the herb was correlated with the dosage of detoxifying components， and the effect of relevant excipients in inhibiting a variety of inflammatory cytokines However， we shall also pay attention to alum and other processing accessories that could cause new toxicity from residual aluminum， and the impact from processing conditions， origin of Chinese medicinal herbs and their combination with other medicinal herbs on Pinellia Rhizoma′s toxicity This paper describes toxic components， different detoxification methods and relevant detoxification mechanisms in Pinelliae Rhizoma to provide the references for further research and development of the plant

[Key words]processing technology； Pinellia Rhizoma； toxic component； detoxification mechanism

doi：10.4268/cjcmm20162327

半夏是天南星科植物半夏Pinellia ternata （Thunb） Breit的干燥块茎，为临床常用的中药材之一，具有镇咳祛痰、降逆止呕、消痞散结等作用。有关半夏的研究报道很多，主要涉及半夏药材的有效成分及其相关作用等方面[1]。目前所知的半夏有效成分有生物碱类物质、蛋白类物质、多糖[2]、氨基酸、β谷甾醇[3]等。

一般认为中药的毒性是由药材中所含毒性成分引起的，毒性成分不同，其毒理机制及毒性反应的表现也不同[4]。虽然对导致半夏毒性的具体成分存在争议，但相比较而言，有关半夏草酸钙针晶、蛋白类物质和生物碱类物质的毒性反应报道较多，也有一定数据支持。为更好开展半夏药材毒性成分研究、合理使用该药材，本文拟主要从半夏药材上述3种毒性物质、不同炮制方法对其影响和解毒机制等方面，综合分析相关文献报道，以期为后续研究提供相关文献数据支撑。

1半夏毒性成分

半夏是《中国药典》2015年版中收载的“有毒”药材。《神农本草经》记载半夏中毒后有“咽喉肿痛，头眩，胸胀，咳逆，肠鸣，止汗”的症状，生品误用可“堕胎”[5]；近来临床报道[6]指出半夏中毒后一般会出现声音嘶哑或失音、口舌麻木、咽喉干燥、呕吐、腹泻等症状，严重者可引起呼吸麻痹、心律失常、心衰甚至死亡。综合目前的文献报道，半夏药材的毒性集中体现在使用该药材时出现的刺激性反应和炎症反应上，主要有以下几种观点：①认为半夏药材中所含有的草酸钙针晶具有强烈的刺激性（主要是对多种黏膜的刺激），所产生的刺激性炎症反应是其毒性反应的具体表现；该物质具有不溶于水、有机溶剂、经加热煎煮也不能被破坏的性质，并认为结合了凝集素蛋白的草酸钙针晶的毒性反应更强烈[7]。②认为半夏蛋白类物质是半夏药材产生生殖毒性反应和细胞毒性的主要物质基础，据文献报道半夏蛋白类物质主要是凝集素蛋白。③认为半夏中含有的生物碱、甾醇类和辛辣醇等对中枢及周围神经有抑制作用；同时生物碱也可抑制相关肿瘤细胞，该类物质不溶或难溶于水，不能单独被水漂、姜汁浸破坏，也不能在100 ℃、加热3 h完全破坏[8]，部分文献也表明半夏急性毒性大小与生物碱含量呈一定相关性[9]。④认为其中的有机酸（如2，5 二羟基苯乙酸，又名尿黑酸）及其葡萄糖苷对黏膜有强烈刺激性，其中2，5 二羟基苯乙酸具有辛辣味[10]。

11草酸钙针晶近年来文献报道普遍认为，草酸钙针晶是半夏药材中的主要刺激性成分[11]。钟凌云等[12]的研究报道指出，半夏草酸钙针晶的刺激性与其特殊晶形有关，通过对半夏生品的急性毒性试验，研究者发现半夏中的草酸钙针晶能引起家兔眼部的强烈水肿和充血，进一步的研究[13]发现半夏草酸钙针晶的外形细长、具针尖末端、倒刺及凹槽等特殊结构，为针晶刺破黏膜细胞提供有利条件。

还有一些观点认为，半夏中草酸钙针晶本身不能引起炎症反应，而是与其他毒性物质共同起作用，从而导致毒性反应的发生。朱法根等[14]的研究指出在半夏草酸钙针晶刺破黏膜进入机体组织后，半夏中的其他毒性成分随草酸钙针晶进入机体，激活巨噬细胞，并引起后续一系列的炎症免疫应答反应。赵腾斐等[15]的研究则表明半夏草酸钙针晶刺破口腔等部位的黏膜组织，其他毒性物质随草酸钙针晶深入机体内部诱导巨噬细胞大量释放大量炎症因子及中性粒细胞趋化因子，促使中性粒细胞向炎症部位转移，同时刺激巨噬细胞吞噬草酸钙针晶，致使巨噬细胞肿大、伪足数量增加，最终致使细胞死亡。

12蛋白类物质半夏蛋白质类物质主要是凝集素蛋白。有研究[16]通过检测后确定，有致炎症作用的半夏凝集素蛋白是13 kDa的蛋白条带。高永等[17]对半夏凝集素蛋白结构的一级和空间结构进行分析后发现，半夏凝集素蛋白属亲水性蛋白，与岩芋凝集素A链和B链的序列相似度高[18]。游素碧等[19]在研究发现，半夏蛋白是一种植物凝集素，它能使多种动物的红细胞凝集，且这种反应具有动物种属专一性。

以往关于半夏可致生殖毒性、致突变等特殊毒性的文献报道[20]较多，近年来则更多集中在半夏蛋白類物质产生细胞毒性的研究上，相关研究者考察半夏蛋白类物质对人卵巢癌SKOV3细胞[21]、人肝癌Bel7402细胞[22]、小鼠肉瘤S180细胞[23]、人脐血造血细胞[24]等的影响作用实验，结果显示半夏蛋白对相关肿瘤细胞均有一定的抑制增殖和促凋亡作用。

半夏蛋白类物质进入有机体产生毒性的途径，主要存在以下观点：王克夷等[25]和Tao Z J等[26]认为，半夏凝集素蛋白具有凝集和致有丝分裂的活性，能够通过将自身整合到细胞膜上而致细胞膜穿孔，形成离子通道。在大鼠腹腔炎症模型中，研究者则发现半夏蛋白类物质的毒性与草酸钙针晶有密切关系：凝集素蛋白先随草酸钙针晶进入机体后，诱导中性粒细胞迁移及巨噬细胞形态改变，最终导致细胞损伤或死亡[27]。

13生物碱类物质必须指出学术界关于半夏生物碱作为半夏毒性成分之一现在还存在争议。一方面有研究报道指出半夏生物碱对相关肿瘤细胞可产生细胞抑制性毒，例如半夏生物碱在抑制人肝癌Bel7402细胞[28]、QJY7703细胞[29]增殖方面效果良好；而抑制人胃癌细胞株SGC 7901[30]增殖、人肺癌细胞株A549[31]增殖的机制尚不明确，可能与相关癌细胞DNA的损伤有关。当然随着现代医学对“炎症”与“癌症”之间关系的重新认识[32]，显然仅说明半夏生物碱类物质对肿瘤细胞的抑制性，并不能全面的说明半夏生物碱的作用。有研究[33]通过建立小鼠耳廓肿胀模型、小鼠腹腔毛细血管通透性增高模型和大鼠棉球肉芽肿模型，观察半夏生物碱的作用情况。结果表明半夏总生物碱部位对所建上述炎症模型有显著对抗作用，猜测这种作用与炎症因子前列腺素E2（PGE2）的产生和释放受抑制有关。但另一方面，在对半夏总生物碱的急性毒性试验的研究[34]中发现，通过不同酸处理方式获得的半夏总生物碱，采用小鼠急毒试验，以实验动物的致死率等为观察指标，结果显示半夏总生物碱有明显的急性毒性反应，是半夏产生急性毒性作用的物质基础之一，吕丽莉等[35]的研究也证实了上述结果。

尚有文献报道称采用生物碱沉淀试剂醋酸铅将半夏水提取物沉淀后，所得的沉淀物可引起蛙及小鼠骨胳肌痉挛，并使蛙瞳孔散大[36]。小剂量表现在对交感神经节和副交感神经节的兴奋，但大剂量则表现为抑制性，中毒后出现短暂兴奋，随后长时间抑制。

综上所述，针对半夏中草酸钙针晶和半夏蛋白质类物质的报道表明，这2种成分都有不同程度的毒性，可以看作半夏产生炎症反应、刺激性反应、细胞毒性等的物质基础。虽然对半夏生物碱的毒性问题还存在争议，但有关半夏生物碱抑制相关肿瘤细胞增殖、产生急性毒性反应的报道也还是有一定参考价值的。总结半夏药材中毒性成分产生刺激性/炎症反应的机制/途径，见图1。

2不同炮制方式对半夏中3种毒性成分影响

炮制既是中药使用的特色，也是解中药材毒最为传统、有效、方便的一种办法。通过炮制，不但可以降低中药毒性成分的含量、破坏或改变有毒成分的化学结构，而且中药材经炮制后，还便于贮存，调剂和使用。古代本草的记载以及现代的研究均表明，炮制可以有效地降低半夏的毒性[3738]，又由于传统中医理论中“半夏畏生姜，用之以制其毒” [39]使得姜制半夏成为临床上使用的最为普遍的一种品种。现行版《中国药典》收载的半夏炮制品中除姜半夏（生姜与白矾制）外，还有清半夏（白矾制）、法半夏（甘草与石灰制）等。

从研究报道可以看出，虽然不同的分析测试方法检测的半夏及其炮制品中草酸钙针晶的含量有异，但从总体上来看半夏及其炮制品中草酸钙针晶的质量分数在0015%～1800%，不同测试方法间差异较大[4043]。且采用同一种分析方法的数据表明，炮制后半夏中草酸钙针晶的量都有不同程度的降低，与所采用的分析测定方法无关，见表1。

从文献报道可以看出，虽然采用不同的分析方法，但半夏及其炮制品中的生物碱在0003%～0060%。炮制后，与生品半夏相比，制品半夏生物堿的量不同研究报道并不一致，有的认为经炮制后半夏生物碱的量下降了[44]，有的在研究中还出现部分炮制品中生物碱高于生品的情况[45]。根据研究报道推测，出现这种情况的可能原因之一与不同研究所采用的分析方法有关，见表2。

目前有关半夏及其炮制品中蛋白质量的报道相对较少，张跃进等[44]采用考马斯亮蓝G250染色法测定半夏及其炮制品中蛋白质的含量，结果表明生半夏中的质量分数最高（4654 5±0330 0）%，法半夏（1676 1±0025 8）%、清半夏（0578 0±0019 7）%、姜半夏（0106 2±0001 0）%，结果也表明炮制对半夏蛋白有降低作用。

3不同炮制方式解半夏毒机制研究

31清半夏郁红礼等[46]发现矾制可以降低小鼠腹腔渗出液中PGE2及一氧化氮（NO）的量，且与空白组相比具有极显著性差异，实验结果为解释清半夏的解毒机制提供一定的思路。另外，白矾在解半夏毒中的作用也不能忽视，甚至有研究称虽然白矾、石灰、生姜和甘草等都是半夏炮制中常用的辅料，但真正具有解毒作用的只有白矾和石灰[47]。相关研究认为白矾溶液对半夏的解毒作用主要集中体现在2个方面[48]：一是铝离子可以与毒针晶中草酸钙的草酸（C2O42-）结合成草酸铝络合物，促使针晶结构破坏，刘逊等[49]的报道也证实白矾解半夏毒主要机制可能是依赖生成的Al（OH）3胶体将半夏毒性物质吸附、凝集，从而降低其毒性；二是浸泡在矾溶液中的半夏凝集素蛋白可能发生了溶解，而凝集素蛋白的肽序列发生改变，蛋白质结构被破坏，从而降低了半夏的毒性，吴皓[50]的报告也支持上述观点。

关于白矾在炮制半夏的另一方面研究报告也值得注意。张琳等[51]研究比较了4%，8%白矾溶液分别炮制半夏药材的情况，结果表明使用4%白矾溶液就可以达到减毒目的，8%的白矾溶液反而会增加半夏中有机酸的含量，在一定程度上会诱发半夏新的毒性反应。有实验表明半夏在矾水中浸泡时草酸钙针晶明显减少[52]，但也应该注意到随着炮制时间延长，炮制品中白矾残留量却呈上升趋势[53]，且在这些残留的铝离子多以毒性最大的Al3+，Al（OH）2+，Al（OH）2+等单体形态存在[54]，有对人体造成新的伤害的风险，所以应控制合适的炮制时间、减少清半夏中铝离子残留的量，以保证用药安全。还有研究指出，采用醇制半夏也可收到与矾制半夏类似降毒效果，同时还不会产生因铝残留而引起的新毒性[55]。

32姜半夏按照《中国药典》2015年版中的规定，姜半夏、法半夏在炮制过程中均采用了煎煮的方法。如前所述，生半夏中含有的凝集素蛋白是亲水性蛋白类致毒物质。和其他蛋白类物质一样，在煎煮的条件下，这些水溶性蛋白会因加热而发生变性甚至凝固，致使其生物活性丧失，从而降低半夏炮制品的毒性，这是姜半夏解毒机制之一。除此以外，在姜半夏炮制中的另一辅料白矾也可以进一步降低毒性物质的量，相关机制如前。

此外，文献报道表明生姜所含的姜辣素虽然不能破坏半夏中的毒性成分，但却能抑制多种炎症介导因子[56]，降低半夏所致刺激性炎症作用，使半夏毒性症状减轻。潘耀宗等[57]的研究表明，姜辣素可以抑制炎症介质PGE2的生成、减少巨噬细胞释放炎症因子和其吞噬作用、有效控制半夏毒针晶诱导的中性粒细胞迁移。史闰均等[58]的研究还发现，生姜汁对减少小鼠毛细管通透性增加、减轻半夏毒针晶所致的大鼠足跖肿胀有良好作用。在针对炎症因子白介素6（IL6）、肿瘤坏死因子α（TNFα）的研究中发现[59]，经生姜炮制后的半夏，均能有效减少上述细胞因子的产生。姜辣素还可以抑制半夏凝集素蛋白对巨噬细胞的致炎作用，减缓炎症反应的发生，同时抑制细胞受体相互作用蛋白（RIP3）依赖的活性氧基团（ROS）的释放，降低RIP3的表达水平，从而产生抗炎作用，这可能和ROS作为第二信使的细胞通路被抑制有关[60]。此外，姜半夏的炮制方法可能会对半夏中的无毒成分产生影响[6162]，相关报道也值得注意。

33法半夏法半夏除了可因炮制过程加热而使半夏中凝集素蛋白变性失活、降低毒性外，也可以通过抑制相关炎症因子的释放[59]，从而减少/减轻炎症反应的发生。当然也应该注意到石灰对半夏炮制的影响。在炮制过程中，半夏药材中的草酸钙针晶会被生石灰侵蚀、溶解，进而发生变性、沉淀或吸附，从而使半夏的刺激性毒性降低[63]，继而不会诱导巨噬细胞的激活，不造成形态学的改变，致炎因子不再大量释放，中性粒细胞也不向炎症部位转移，因此不会引起后续的免疫应答，从而达到降毒、解毒的目的[64]。同时石灰本身也有一定解毒作用[65]，但是在半夏药材中的解毒作用还未明确。另外炮制法半夏中使用的另一种辅料——甘草的解毒作用也不容忽视，传统中医认为甘草具有调和诸药的作用，会对降低半夏毒性产生一定影响。

4讨论

炮制的核心目的在于降低药材本身的毒性、增强中药材临床使用的疗效。半夏历来的炮制方法很多，除现行《中国药典》2015年版收载的3种主要炮制方法，尚有汤洗、半夏制曲等[66]其他方法，但本文仅对目前临床使用较多、药典收载3种方法进行了综述。对于半夏药材中可能的有毒成分，除文中提及的草酸钙针晶等3种物质外，还有学者认为[20]原茶儿醛、原白头翁素及其所含有的刺激性苷、高龙胆酸等有机酸也是其毒性成分，当然也有人针对上述观点提出反对意见[67]。中药安全性问题始终是安全用药、中药现代化和国际化的一个研究方向（或制约因素）。从文献报道来看，除应关注不同炮制方式对半夏药材降毒、解毒的作用外，还应注意不同炮制工艺条件[68]、栽培方式[69]、不同产地[70]和与其他药材合用[71]等对药材特别是半夏药材毒性/毒性成分产生的影响。

中药现代化的研究包括对有毒中药的相关研究，需要有更加符合现代医药学理念的理论做指导。目前有关中药的“显效理论”[72]、“毒性分散效应”[73]、“一个结合、二个基本讲清、三个化学层次、四个药理水平” 的理论[74]、“组分结构理论”[75]等，从不同角度上都對中药有效成分和毒性成分的研究指出了相关研究分析的方向。同时也应该注意到，由于中药及其复方自身的复杂性，一方面有人[76]采用液相色谱质谱联用（LCMS）技术对一味中药检出多达1 000～2 000种的成分；另一方面中药在使用中常常存在各个化学成分在体内的血药浓度较低，但仍然有效的现象。结合本文综述的目的就产生这样的疑问：对中药炮制而言，炮制是通过改变药材中物质成分的量的途径，还是通过改变药物结构的途径达到降低有毒中药毒性目的的？虽然目前已经发表的文献支持半夏药材炮制后降低毒性的途径可能是通过降低药材中毒性物质的量的方式而降低中药毒性，但如前所述，中药材中成分如此庞大，而目前对有毒中药炮制及其机制研究的又如此的有限，半夏药材毒性降低是不是仅是通过降低有毒物质量的，存不存在其他方式？还需要进一步的实验数据的支撑。

[参考文献]

[1]龚道锋，王甫成，纪东汉，等中药半夏化学成分及其药理、毒理活性研究进展[J]长江大学学报：自然科学版，2015，12（18）：77

[2]杨卫星，黑刚刚，李姣姣，等 外源Ca2+对高温胁迫下半夏光合参数及有效成分积累的影响[J]中国中药杂志，2014，39（14）：2614

[3]申浩，吴卫，侯凯，等不同施肥水平对川半夏产量和有效成分的影响研究[J]中国中药杂志，2011，36（8）：963

[4]李遇伯，局亮，邓皓月，等基于毒性整体早期评价的“十八反”中药配伍禁忌毒性表征的研究思路及方法[J]中国药理学与毒理学杂志，2015，29（6）：960

[5]俞婷婷，李伟平，丁志山 半夏的应用及毒性认识[J] 现代中药研究与实践，2012，26（2）：79

[6]赵亚良，李永胜 中药生半夏中毒2例救治体会[J] 西北国防医学杂志，2009，30（6）：447

[7]姚静慧，李晶，林宇栋，等 半夏毒性研究的回顾与展望[J]上海中医药杂志，2013，47（9）：90

[8]祝军委，冯果，冯泳，等半夏中生物碱的研究概述[J]河南中医，2012，32（3）：360

[9]鲍志烨，陆永辉，黄幼异，等不同醇处理方式对半夏毒性物质基础含量和急毒影响的比较研究[J]中国药物警戒，2011，8（1）：6

[10]白宗利，任玉珍，陈彦琳，等 清半夏炮制研究进展[J] 中国现代中药，2014，16（5）：423

[11]朱法根，郁红礼，吴皓，等半夏凝集素蛋白与半夏毒针晶毒性的相关性研究[J]中国中药杂志，2012，37（7）： 1007

[12]钟凌云，吴皓，张科卫，等生半夏中草酸钙针晶的刺激性作用研究[J]中国中药杂志，2006，31（20）：1706

[13]Liu X Q，Wu H，Yu H L Purification of a lectin from Arisaema erubescens （Wall） Schott and its proinflammatory effects[J].Molecules，2011，16（11）：9480

[14]郁红礼，朱法根，吴皓半夏及掌叶半夏毒针晶中共性毒蛋白的研究[J]中华中医药杂志，2011，26（5）：1037

[15]赵腾斐半夏毒性作用机制及生姜解半夏毒的研究[D]南京：南京中医药大学，2013

[16]刘先琼，吴皓，郁红礼，等半夏、掌叶半夏及禹白附凝集素蛋白的刺激性研究[J]中国实验方剂学杂志，2011，17（18）：244

[17]高永，杨支力，李东海，徐涛，等半夏凝集素结构预测分析[J]浙江理工大学学报：自然科学版，2015，33（2）：269

[18]Zhou W，Gao Y，Xu S，et al Purification of a mannosebinding lectin Pinellia ternata agglutinin and its induction of apoptosis in Bel7404 cells [J] Protein Expres Purif，2014，93（1）：11

[19]游素碧，韩宗先，周先容半夏蛋白研究进展[J]科技情报开发与经济，2006，8（2）：165

[20]钟凌云半夏刺激性毒性成分、炮制减毒机理及工艺研究[D]南京：南京中医药大学，2007

[21]陈小燕，周莉，郑飞云，等掌叶半夏总蛋白作用人卵巢癌SKOV3细胞的蛋白质组学研究[J] 中国中西医结合杂志，2011，31（12）：1651

[22]黄必胜半夏蛋白对人肝癌细胞Bel7402生长抑制作用的研究[J] 湖北中医杂志，2006，28（12）：11

[23]孙光星，丁声颂，钱瑶君掌叶半夏总蛋白的提取、化学分析和对小鼠S180瘤株的抑制作用[J]上海医科大学学报，1992，19（1）：17

[24]朱铭伟，周抗美，丁声颂掌叶半夏总蛋白对卵巢癌细胞株及人脐血造血细胞的作用[J]上海医科大学学报，1999，26（6）：455

[25]王克夷，许强凝集素和毒素[J]生物化学与生物物理学报，2000，32（3）：201

[26]Tao Z J，Shen Z M，Yang J TConformation of the abortifacient protein pinella：a circular dichoroc study[J]Protein Chem，1993，12（4）：387

[27]钟凌云，吴皓，张琳，等半夏毒性成分和炮制机理研究现状[J]上海中医药杂志，2007，41（2）：72

[28]陈芳，杨李，王晓昆，等半夏生物碱对人肝癌细胞Bel7402增殖的影响[J]中国药房，2011，22（43）：4048

[29]陈雅琳，刘李娜，唐瑛，等半夏总生物碱对人肝癌细胞增殖的抑制作用研究[J] 海军医学杂志，2014，35（1）：5

[30]陳雅琳，唐瑛，王庆敏，等半夏总生物碱对人胃癌细胞增殖的抑制作用[J] 海军医学杂志，2014，35（3）：179

[31]周茜，唐瑛，孙欢，等半夏总生物碱对人肺癌细胞增殖的抑制作用[J]药学实践杂志，2013，31（1）：38

[32]黄建认识癌症与炎症间的因果关系及其意义[J] 医学与哲学，2013，34（10B）：78

[33]周倩，吴皓半夏总生物碱抗炎作用研究[J] 中药药理与临床，2006，22（3/4）：87

[34]龚彦胜，鲍志烨，黄幼异，等不同酸处理方式对半夏总生物碱含量和急性毒性影响的比较研究[J] 中国药物警戒，2011，8（1）：1

[35]吕丽莉，黄伟，黄幼异，等 产地对半夏相关毒性物质基础和急性毒性影响的实验研究[J] 中国药物警戒，2010，7（11）：649

[36]江苏新医学院中药大辞典上册[M] 上海：上海科学技术出版社，1986：776

[37]Ye Y J，Li J，Cao X L，et al Protective effect of nbutyl alcohol extracts from Rhizoma Pinelliae Pedatisectae against cerebral ischemiareperfusion injury in rats[J] J Ethnopharmacol，2016，188：259

[38]张衎，单进军，徐建亚，等半夏妊娠毒性研究进展及新思路[J] 中华中医药杂志，2016，31（3）：938

[39]金羊平，吴皓，郁红礼，等姜辣素拮抗掌叶半夏毒针晶刺激性毒性的机制研究[J]中国中药杂志，2016，41（6）：1087

[40]黄连忠炮制品对水半夏总生物碱含量影响探讨[J]时珍国医国药，1999，10（5）：329

[41]吴皓，钟凌云，李伟，等半夏炮制解毒机制的研究Ⅰ[J]中国中药杂志，2007，32（14）：1403

[42]梁君，刘小鸣，张振凌，等姜半夏产地加工炮制一体化方法及工艺研究[J]中草药，2015，46（9）：1302

[43]梁君，刘小鸣，张振凌半夏不同炮制品中草酸钙针品含量的反相高效液相色谱法比较[J]时珍国医国药，2015，26（5）：1121

[44]张跃进，孟祥海，许玲，等不同炮制方法对半夏化学成分含量的影响研究[J]中国实验方剂学杂志，2008，14（12）：21

[45]吴皓，唐志坚，邱鲁婴，等“正交法”与药典法姜半夏中成分含量及对动物作用的比较[J]中国中药杂志，1999，24（1）：25

[46]郁红礼，张倩，吴皓，等掌叶半夏（虎掌南星）矾制前后致炎毒性比较研究[J]中国中药杂志，2013，38（22）：3893

[47]佟欣半夏毒性及其解毒方法研究[J]中医药信息，2014，26（3）：12

[48]Yu H L，Pan Y Z，Wu H，et al The alumprocessing mechanism attenuating toxicity of Araceae Pinellia ternata and Pinellia pedatisecta [J] Arch Pharmacal Res，2015，38（10）：1810

[49]刘逊，吴皓姜半夏炮制辅料研究概况[J]中国中医药信息杂志，2009，16（3）：103

[50]吴皓天南星科有毒中药矾制减毒共性机制的研究 I[C] 杭州：中药新产品创制与产业化发展战略研讨高端论坛，2011

[51]张琳，吴皓，朱涛，等多指标正交试验优化清半夏炮制工艺[J]中成药，2008，30（5）：704

[52]汤华清，肖锦，王耀登，等清半夏的炮制工艺研究[J] 湖北中医药大学学报，2012，14（5）：39

[53]黄永亮，范灵婧，王双双，等清半夏炮制过程中化学物质及刺激性变化研究[J] 中药与临床，2011，2（3）：27

[54]马莎，杨晓梅，赵荣华明矾炮制前后半夏中铝形态分析[J] 光谱实验室，2011，28（6）：2983

[55]陶文婷，郁红礼，吴皓，等半夏、醇制半夏和清半夏的刺激性毒性及液相指纹图谱研究[J]中成药，2012，34（5）：899

[56]杨冰月，李敏，施佳，等半夏及其炮制品姜半夏HPLC特征指纹图谱系统性研究[J]中草药，2014，45（5）：652

[57]潘耀宗，郁红礼，吴皓，等掌叶半夏毒针晶及凝集素蛋白的致炎作用与巨噬细胞的相关性研究[J] 中华中医药杂志，2014，29（5）：1397

[58]史闰均，吴皓，郁红礼，等生姜解半夏毒的研究——生姜汁对半夏毒针晶所致炎性反应的影响[J] 中药药理与临床，2010，26（4）：42

[59]周信，张小荣，张秋燕，等生半夏及其炮制品对小鼠主动脉内皮细胞炎性因子分泌的影响[J]中国实验方剂学杂志，2013，19（10）：261

[60]郁红礼，毛善虎，赵腾斐，等姜辣素拮抗半夏凝集素蛋白刺激巨噬细胞所致炎症因子TNFα释放增加、ROS过量生成及RIP3表达增高[J]中国中药杂志，2015，40（18）：3630

[61]骆霞，黄开云半夏及不同炮制品中总游离有机酸含量比较[J]中国医药导刊，2014，16（4）：734

[62]杨武德，李晶晶，李伟半夏生品及不同炮制品中多糖的含量分析[J] 时珍国医国药，2009，20（1）：169

[63]何丹，杨林，秦少容，等超高效液相色谱法测定半夏不同炮制品中核苷类成分含量[J] 医药导报， 2015，34（2）：231

[64]赵典刚，郝桂兰，王振海，等半夏熟法炮制品与药典法炮制品药理作用比较的实验研究[J] 中国中医药科技，2001，8（6）：366

[65]王军半夏毒性及炮制减毒研究[J] 陕西中医，2010，31（9）：1229

[66]吴皓汉至宋代半夏炮制的沿革研究[J] 南京中医药大学学报：自然科学版，2001，17（1）：45

[67]周佐林原儿茶醛为半夏中刺激性成分值得商榷[J] 中国中药杂志，1994，19（1）：59

[68]张琳，陈晓群综合加权评分法优选姜半夏炮制工艺[J]中国药房，2015，26（1）：115

[69]阮培均，董恩省，梅艳，等 栽培措施对半夏产量及质量的影响[J] 贵州农业科学，2012，40（10）：54

[70]李忠红，聂晶，倪坤仪，等不同产地半夏的化学成分分析及比较[J]分析科学学报，2005，21（4）：393

[71]程龙，黄德芳，陶冠军，等 半夏和陈皮合煎后化学成分变化研究[J] 江苏中医药，2012，44（5）：60

[72]蔡少青，王璇，尚明英，等 中药“显效理论”或有助于阐释并弘扬中药特色优势[J] 中国中药杂志，2015，40（17）：3435

[73]徐风，杨东辉，尚明英，等 中药药效物质的“显效形式”、“叠加作用”和“毒性分散效应”——由中药体内代谢研究引发的思考[J] 世界科学技术——中医药现代化，2014，16（4）：688

[74]罗国安，谢媛媛，梁琼麟，等 中醫药整合医学——三论创建新医药学[J] 世界科学技术——中医药现代化，2015，17（1）：7

[75]成旭东，封亮，顾俊菲，等 基于组分结构的中成药二次开发组方研究技术体系构建[J]中国中药杂志，2014，39（21）：4272

[76]Liang Z，Li K Y，Wang X L，et al Combination of offline twodimensional hydrophilic interaction liquid chromatography for polar fraction and twodimensional hydrophilic interaction liquid chromatography reversedphase liquid chromatography for mediumpolar fraction in a traditional Chinese medicine[J]J Chromatogr A，2012，1224：61

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