复方α酮酸片联合尿毒清颗粒对糖尿病肾病患者肾功能及血清中TNF-α、IL-18水平的影响

张慧儒 吕会新 张俊敏

·论著·

复方α酮酸片联合尿毒清颗粒对糖尿病肾病患者肾功能及血清中TNF-α、IL-18水平的影响

张慧儒 吕会新 张俊敏

目的 研究复方α酮酸片联合尿毒清颗粒对糖尿病肾病患者肾功能及血清中TNF-α、IL-18水平的影响。方法 糖尿病肾病患者126例为研究对象，随即分为对照组30例，观察组96例。所有患者入院后测定肌酐(Scr)、内生肌酐清除率(Ccr)、24 h尿蛋白定量(UPr)；用ELISA方法测定血清中IL-18、放免法测定血中TNF-α的水平；治疗组在观察组治疗的基础上给予复方α酮酸片联合尿毒清颗粒，治疗半年后再次复查以上指标。结果 治疗后，观察组在Scr、Ccr、24 hUPr、IL-18、TNF-α等方面均较观察组好转，差异有统计学意义(P<0.05)；自身对比研究发现，治疗前、后患者Scr、Ccr、24hUPr、血清中IL-18、TNF-α差异有统计学意义(P<0.05)。结论 复方α酮酸片联合尿毒清可以降低糖尿病肾病患者血清中TNF-α、IL-18水平，保护肾功能。

复方α酮酸片;尿毒清;糖尿病肾病;IL-18;TNF-α

糖尿病肾病是糖尿病患者最常见的一种并发症。延缓肾功能的恶化，延迟透析的到来，对减轻糖尿病肾病患者及其家属的经济负担来说意义重大。郑淑婷等[1]报道对糖尿病肾病、慢性肾损伤来说，尿毒清颗粒具有良好的保护肾功能的作用，并且它的不良反应少，有效率高。谢志华等[2]报道，尿毒清治疗糖尿病肾病可以改善其肾功能，增加胰岛素敏感性，降低胰岛素用量，降低蛋白尿的露出，提升血浆白蛋白，延缓慢性肾损伤的进展。据高世平等[3]报道，低蛋白质饮食配合复方α酮酸片观察6个月后，发现治疗前的血红蛋白、肾功能等指标均明显上升，差异有统计学意义。李静[4]报道复方α酮酸片联合尿毒清颗粒可以改善慢性肾衰患者的肾功能；而且血清中IL-18、TNF-α在慢性肾衰时表达水平增高[5]。本课题旨在研究复方α酮酸片联合尿毒清颗粒对肾功能及血清中IL-18、TNF-α在糖尿病肾病时表达水平的影响，为糖尿病肾病患者的治疗提供思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 所有患者均来自2014年1～12月于

我院住院患者126例，其中男59例，女67例;年龄20～65岁。所有患者近5年内无吸烟史。

1.2 入选及排除标准 所有患者符合肾脏病的诊断、治疗及疗效标准[6]。入选条件：(1)血肌酐186～707μmol/L；(2)排除合并有心血管、肝脏、造血系统等严重原发疾病；(3)排除妊娠、哺乳期女性及对本药过敏、精神病等患者。

1.3 分组 随即将患者分为对照组和观察组。对照组30例，采用控制饮食、低糖、低盐、低脂、低蛋白饮食，给予胰岛素控制血糖，对症治疗；观察组96例，除给予对照组治疗办法以外，给予复方α酮酸片(德国费森尤斯卡比有限公司)5粒，3次/d；尿毒清颗粒 (内蒙古康臣医药公司) 1袋，每日6∶00、12∶00、18∶00各5g，22∶00服10g，出院后继续服用。半年后复查以上指标。2组年龄构成、血糖(Glu)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血肌酐(Scr)、内生肌酐清除率(Ccr)、24h尿蛋白排泄量(Upr)等情况差异无统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组一般情况比较 ±s

1.4 方法 所有患者于入院时采用生化方法测定Scr、Ccr、24hUPr(以上采用日立全自动生化分析仪，型号7108)；用ELISA方法测定血中IL-18(试剂购自北京中杉金桥生物技术公司)；采用放免法测定血中TNF-α水平(试剂盒由北京科美东雅生物技术有限公司提供,检测仪器为上海核子所日环光电仪器有限公司SN-697全自动双探头放射免疫γ计数仪)；均由专业的主管检验师操作。

1.5 疗效评定标准 参照中药新药临床研究指导原则标准。显效：症状及体征减轻或消失，Ccr增加≥30%或Scr降低≥30%；有效：症状和体征减轻或消失，Ccr增加5%～30%或Scr降低5%～ 30%；无效：Scr以及临床症状无改善或加重。

2 结果

2.1 2组治疗半年后各种实验室指标比较 对照组治疗后各指标不同程度的上升，Scr由治疗前的(332±127)μmmol/L变为治疗后的(430.46±82.21)μmmol/L；24hUpr由治疗前的(2.5±1.4)μmmol/L变为治疗后的(2.9±1.5)μmmol/L；Ccr由治疗前的(25.4±9.4)g/L变为治疗后的(20.7±7.89)μmmol/L；TNF-α由治疗前的(140.35±45.23)μmmol/L变为治疗后的(145.76±56.02)ng/L；IL-18由治疗前的(250.36±72.34)ng/L变为治疗后的(267.98±86.92)μmmol/L。观察组间差异无统计学意义(P>0.05)。观察组与对照组Scr、Upr、Ccr、TNF-α、IL-18各指标之间差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组各化验指标比较 ±s

注：与对照组比较，*P<0.05

2.2 观察组治疗前、后比较 患者治疗前后化验指标变化比较发现，患者Scr、Ccr、24hUPr均处于下降趋势，差异有统计学意义(P<0.05)；TNF-α、IL-18差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

时间Scr(μmmol/L)Upr(g/L)Ccr(g/L)TNF⁃α(ng/L)IL⁃18(ng/L)治疗前437．46±81．341．81±0．1819．70±7．79∗150．76±61．02297．98±96．92治疗后299．70±70．84∗1．68±0．25∗40．01±15．10109．23±60．54∗56．14±17．80∗

注：与治疗前比较,*P<0.05

3 讨论

3.1TNF-αTNF-α是一种氨基酸,主要以二聚体、三聚体或五聚体的形式存在于溶液中。它的来源很多，体内多种细胞均可以产生。现普遍认为，人的心脏、肝脏、肺脏、肾脏是TNF-α合成的主要场所[7]。TNF-α与多种自身免疫性疾病有密切关系[8]。它在类风湿性关节炎等炎症性疾病中有重要作用[9]。甘晓斌[10]已经研究发现，慢性肾衰患者血清中TNF-α表达水平增加。朱征西等[11]报道，他曾选取45例慢性肾衰患者，随即分为对照组22例和观察组23例。分别给予尿毒清颗粒以及尿毒清颗粒联合结肠透析，治疗2个月后观察TNF-α水平。发现治疗前后治疗组分别为(68.68±27.41)pg/L、(49.47±18.94)pg/L；观察组治疗前后分别为(65.35±24.71)pg/L、(66.76±26.83)pg/L。血肌酐水平在治疗组治疗前后分别为(420.48±105.16)μmol/L、(340.08±97.19)μmol/L；(413.98±112.96)μmol/L、(411.4±114.35)μmol/L；治疗组治疗前后比较，差异有统计学意义(P<0.05)，观察组差异无统计学意义(P>0.05)。以上表明尿毒清可以降低血清中TNF-α水平，改善炎症状态，保护肾功能。本研究发现尿毒清可以降低糖尿病肾病、慢性肾衰患者血清中TNF-α水平，降低血肌酐、提高肾小球滤过率，对肾脏具有保护性，与上述报道一致。考虑与尿毒清颗粒中含有大黄、黄芪、丹参等成分有关。

3.2IL-18IL-18是近年来发现的具有多种免疫调节功能的细胞因子,主要由活化的单核巨噬细胞、Th1细胞、B细胞、NK细胞等分泌, 它具有参与免疫炎症性肾损伤的作用[12]。在感染、肿瘤、自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病等发病过程中均具有重要的作用。据李伟雄等[13]报道，选用68例慢性荨麻疹的患者，随即分为对照组和观察组，对照组给予抗组胺药物治疗；观察组采用特异性免疫治疗，2组均给予卡卡介菌多糖核酸注射液。治疗半月后测定IL-18。对照组治疗前(48.41±9.26)pg/ml，治疗后为(44.5±7.13)pg/ml；观察组治疗前、后分别为(50.36±8.58)pg/ml、(37.62±6.58)pg/ml，差异有统计学意义(P<0.05)。可见IL-18在免疫反应中显示出了重要作用。本研究发现，复方α酮酸片及尿毒清具有降低IL-18水平。考虑这与尿毒清颗粒抗炎性反应有关。

3.3 复方α酮酸片 复方α酮酸片是必需氨基酸和酮基类似物混合剂，酮基类似物不含氮元素，不产生含氮产物，同时α酮酸类似物在生物体内重新构成相应的氨基酸，可减少尿素氮产生，增加蛋白质合成。复方α酮酸片包括4种酮氨基酸钙、1种羟氨基酸钙和5种氨基酸，其中支链氨基酸的α-酮基类似物具有独特性。由于氨基酸转移至酮基类似物处用了氮，故而抑制了尿素的产生。谢秀兰[14]报道了39例慢性肾衰患者，分别给予低蛋白饮食和极低蛋白饮食+复方α酮酸片治疗，半年后发现，后者经治疗后24h尿蛋白排泄量、肾功能均得到了不同程度的改善，较治疗前差异有统计学意义(P<0.05)。王立婧等[15]观察了72例慢性肾衰继发性甲状旁腺功能亢进患者，随即分为低蛋白饮食和复方α酮酸片+极低蛋白饮食治疗，3个月后发现后者甲状旁腺素、肾功能、白蛋白均得到了不同程度的改善，差异有统计学意义(P<0.05)。所以，复方α酮酸片对慢性肾衰患者可以提高血中白蛋白、降低尿蛋白、改善肾功能。

尿毒清颗粒属于中药复合制剂，主要成分为党参、黄芪、何首乌、车前草、大黄、茯苓、白术、姜半夏等组成。其中党参、黄芪健脾益气功效，通过动物实验及临床观察还发现，黄芪还可以增强免疫反应和增强网状内皮系统的吞噬作用，增加蛋白合成，使血浆蛋白维持在正常范围内；何首乌补肾益精、健脾益肾的功效；姜半夏具有燥湿和中、降逆止吐的功效；大黄通腑泄浊，使湿浊之邪由大便而出，抑制肾小球系膜细胞及肾小管上皮细胞的增生，纠正慢性肾衰患者的脂质代谢异常，减少蛋白尿，改善肾功能；白术健脾除湿，茯苓、车前草利尿除湿；川芎、丹参等活血化瘀[16]。

因此，复方α酮酸片联合尿毒清颗粒治疗糖尿病肾病、慢性肾衰，可以保护肾功能，降低血肌酐，延缓肾衰症状的出现。本研究还发现，二者在降低炎性细胞因子TNF-α、IL-18水平方面有显著作用，这为临床提供了很好的思路。

1 郑淑婷,张立美,李娜.尿毒清颗粒冲剂辅助治疗糖尿病肾功能衰竭28例疗效观察.山东医药,2007,47:103-104.

2 谢志华,冯兵.尿毒清颗粒治疗糖尿病肾病临床观察.中国中医急症,2009,18:896-897.

3 高世平，赖娅芳.复方α-酮酸片配合低蛋白饮食对慢性肾功能衰竭合并甲状旁腺功能亢进症患者的影响.疑难病杂志,2012,11:789-790.

4 李静.复方α酮酸片联合尿毒清保留灌肠治疗慢性肾衰竭的临床观察.中国现代医药应用,2011,5:64-65.

5 齐法莲,徐军,武翠华,等.慢性肾衰患者血清IL-18、IL-10、sIL-2、TNF-α水平变化.放射免疫学杂志,2006,19:178-179.

6 叶任高,陈裕盛,方敬爱.肾脏病诊断与治疗及疗效标准专题讨论纪要.中国中西医结合肾病杂志,2003,4:355-357.

7KapadiaS，LeeJ，TorreAmioneG，etal.Tumornecrosisfactoralphageneandproteinexpressioninadultfelinemyocardiumafterendotoxinadministration.JClinInvest,1995，96:1042.

8 罗雅尹,李芳.TNF-α及其受体在格林巴利综合征中的作用.中国微生态学杂志,2011,23:859-860.

9 崔力方,郭晓静,付丽.TNF-α与肿瘤发生发展关系的研究进展.中华乳腺病杂志:电子版，2007,1:236.

10 甘晓斌.慢性肾功能衰竭患者TNF-α和CD62P的表达及意义.中外医疗,2008,15:5-6.

11 朱征西,黄承乐，梁碧琴.尿毒清联合结肠透析对慢性肾衰竭非透析患者微炎症状态及肾功能的影响.辽宁中医杂志,2011,38:80-82.

12 齐法莲,徐军,武翠华,等.慢性肾衰患者血清IL-18、IL-10、sIL-2R、TNF-α水平变化. 放射免疫学杂志,2006,19:178-179.

13 李伟雄,梁树荣,蔡忠群,等.特异性免疫治疗对慢性荨麻疹患者临床疗效及其对血清白介素-18水平的影响.中国医药导报, 2012,9:37-38.

14 谢秀兰.复方α-酮酸联合极低蛋白质膳食对慢性肾病患者血压的影响.疑难病杂志,2010,9:443-444.

15 王立婧.低蛋白饮食加复方α酮酸片治疗慢性肾衰竭疗效观察.中国医药指南,2008,6:133-134.

16 谢秀兰.尿毒清颗粒联合洛汀新治疗肾性高血压的疗效观察.当代医学,2009,15:151-153.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.07.014

项目来源：石家庄市科学技术研究与发展指导计划项目(编号：141462943)

050011 河北省石家庄市第一医院血液科(张慧儒),营养科(吕会新),检验科(张俊敏)

R

A

1002-7386(2017)07-1011-03

2016-11-18)