右美托咪定对婴幼儿心脏手术后免疫功能和炎性因子的影响

柳磊 杜博英 李滨 李召彬 徐贯杰 王园园

·论著·

右美托咪定对婴幼儿心脏手术后免疫功能和炎性因子的影响

柳磊 杜博英 李滨 李召彬 徐贯杰 王园园

右美托咪定；婴幼儿；体外循环；免疫功能；炎性反应

随着体外循环技术、外科技术及围术期管理水平的不断提高，小儿先天性心脏病矫治手术的安全性得到明显提升，小儿体外循环下心内直视手术已成为常规技术，然而体外循环脏器损伤仍是围术期死亡的重要因素之一。体外循环可通过多种因素诱发全身炎性反应，激活全身性的细胞与体液免疫系统而产生大量炎性因子，抑制T细胞和B细胞功能，减少抗体的生成，具有免疫抑制作用，降低机体免疫力，影响全身各重要脏器功能[1-3]。镇静剂介导的免疫作用已得到公认，镇静剂诱导的免疫调节作用能够控制其他炎性反应过程，可降低血清炎性因子和围术期儿茶酚胺类物质的释放，优化全身炎症，激活巨噬细胞，介导细胞免疫，改善细胞免疫功能[4]。本研究旨在观察新型镇静剂右美托咪定应用于婴幼儿体外循环心内直视手术，明确其能否减轻围术期患儿机体应激反应，改善术后免疫功能抑制，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月至2015年5月河北医科大学第三医院择期行体外循环下先天性心脏病心内直视手术患儿100例，均为常见简单先心病患儿，男49例，女51例；心功能ASAⅠ级，年龄1～3岁；体重8～21kg,平均(15.2 ±3.5)kg，其中室间隔缺损70例，房间隔缺损21例，肺动脉瓣狭窄9例。利用随机数表法，根据术中全麻是否使用右美托咪定随机分为右美托咪定组和对照组，每组50例。2组一般资料具有可比性。所有患儿家属对治疗知情同意。研究对象纳入标准：1～3岁常见简单先天性心脏病患儿，包括单纯房、室间隔缺损和中度以下肺动脉瓣狭窄。排除标准：合并心、肝、肾、脑功能障碍，合并多发畸形、肺动脉高压、凝血功能障碍、术后因胸液过多需要输血、启用临时心脏起搏器和术后血压、心率超出相应年龄段术后正常范围的。

1.2 麻醉与体外循环方法 所有患儿无术前用药，采用静脉吸入复合麻醉，以芬太尼、维库溴铵和咪达唑仑诱导插管后行机械通气，间断静脉给予芬太尼、维库溴铵咪和达唑仑维持麻醉深度。使用Sarns8 000体外循环机，泰尔茂膜式氧合器，采取中度低温、中度血液稀释和中高血流灌注法。使用血液预充，另加入醋酸钠林格液及琥珀酰明胶及20%人血白蛋白等，体外循环期间维持红细胞压积25%左右。右美托咪定组患儿麻醉诱导插管后经中心静脉以4μg·kg-1·h-1微量泵泵入右美托咪定(江苏恒瑞医药股份有限公司，批号14012132)，持续15min达负荷剂量，之后以0.5μg·kg-1·h-1维持量持续泵入至手术结束，对照组患儿泵入等容量0.9%氯化钠溶液。体外循环前，给予肝素 400U/kg，维持凝血酶原激活时间>480s。转中根据需要行传统超滤，停机后红细胞压积维持在 30%～35%。转中及转后根据需要应用去氧肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺维持心率及血压稳定，停机后鱼精蛋白(1∶1)拮抗肝素。

2 结果

2.1 2组基线资料比较 2组性别比、体重、年龄、所患疾病、术中体外循环和主动脉阻断时间等差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组基线资料比较 n=50

注：ASD房间隔缺损；VSD室间隔缺损；PS肺动脉瓣狭窄

表2 2组患儿不同时间点免疫功能指标比较 ±s

注： 与T0比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.3 2组患儿不同时间点炎性因子水平比较 2组患儿体外循环结束后各时间点CRP、IL-6、TNF-α较体外循环开始前明显增高，至T2达最高峰，且对照组升高更明显(P<0.05)。见表3。

指标T0T1T2T3TNF⁃α 右美托咪定组11．43±3．1279．76±15．43∗#92．56±15．32∗#68．64±12．15∗# 对照组10．33±4．2497．47±18．87∗129．76±19．66∗81．52±16．23∗IL⁃6 右美托咪定组22．32±6．3261．23±10．87∗#87．24±11．34∗#71．56±12．68∗# 对照组23．36±5．3665．78±8．79∗96．78±17．65∗83．35±17．26∗CRP 右美托咪定组4．2±1．2151．33±8．62∗#56．31±9．21∗#22．81±12．32∗# 对照组4．6±1．6248．23±9．31∗61．26±10．52∗#25．85±11．84∗

注： 与T0比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3 讨论

体外循环围术期脏器保护仍是心外科重要研究方向之一，体外循环可通过多种因素诱发全身炎性反应，大量的炎性因子对自身免疫系统产生严重破坏，降低机体免疫力[5,6]。如何有效预防与控制体外循环对患儿机体免疫功能的抑制，对于降低术后感染及死亡率及为重要。

神经免疫学研究发现，交感神经兴奋释放的去甲肾上腺素具有免疫抑制功能。体外循环会引起以交感神经兴奋和垂体-肾上腺素皮质分泌增多为主的一系列的应激反应，例如大量细胞因子的释放、补体激活和氧自由基的产生等，这些炎症的瀑布反应，可诱发大量炎性因子的产生和释放，这些炎性介质通过多种不同的分子机制导致淋巴细胞的异常凋亡，同时也抑制T细胞的活化和增值，导致机体细胞免疫功能降低[9,10]。

右美托咪定是一种高效、超选择性肾上腺素α2受体激动剂，作用于大脑中枢兰斑核发挥镇静、镇痛作用，并通过α2肾上腺素能受体亚型介导阻滞交感神经，减少去甲肾上腺素释放，降低机体循环儿茶酚胺和皮质醇水平，降低应激反应程度[11,12]。同时有研究发现右美托咪定具有激活巨噬细胞，介导细胞免疫反应，提高细胞免疫的功能[13]。本研究提示在婴幼儿体外循环心脏手术中，右美托咪可通过抑制炎性细胞因子的生成，减轻机体应激反应。右美托咪定组患儿机体免疫系统的抑制状态与对照组比较较轻，免疫功能改善更为迅速。表明右美托咪定组机体免疫系统的抑制状态较对照组机体免疫系统的抑制状态较轻，免疫功能恢复速度方面有明显优势。

本研究存在以下不足：(1)CRP、IL-6、TNF-α的升高只是全身众多炎性因子中的一部分，我们只分析了这三项指标而对其他指标没有分析，数据不够全面；(2)由于本研究的样本量少，且患儿术后均未发生感染相关并发症，未能进行相关性分析，仍需要前瞻性大样本、随机、对照临床数据来明确右美托咪定与术后感染的关系。

综上所述，我们认为右美托咪定可以通过降低患儿围术期应激反应，抑制炎性介质释放，改善术后免疫功能抑制。

1IzuhaH.Changesinplateletaggregationduringcardiopulmonarybypass:comparisonofpoly-2-methoxyethylacrylateandheparinasacircuitcoatingmaterial.JArtifOrgans,2005,8:41-46.

2KatohJ.Cimetidinereducesimpairmentofcellularimmunityaftercardiacoperationswithcardiopulmonarybypass.JThoracCardiovascSurg,1998,116:312-318.

3SanoT,MasudaM,MoritaS,etal.ProstaglandinE1attenuatesimpairmentofcellularimmunityaftercardiopulmonarybypass.JpnJThoracCardiovascSurg,2006,54:149-154.

4WuL.Effectsofdexmedetomidineoncellularimmunityofperioperativeperiodinchildrenwithbrainneoplasms.IntJClinExpMed,2015,8:2748-2753.

5BronickiRA,HallM.CardiopulmonaryBypass-InducedInflammatoryResponse:PathophysiologyandTreatment.PediatrCritCareMed,2016,17:S272-278.

6SongY,LiR,GongXJ.ClinicalstudyoneffectofShenqiFuzhengInjectiononerythrocyteimmunityinpatientsaftercardiopulmonarybypass.ZhongguoZhongXiYiJieHeZaZhi,2007,27:545-547.

7MoreauJF,Dechanet-MervilleJ,TaupinJL.Tcellsandcellularimmunity;Treceptors(structure,diversity,repertory);differentiationantigens(CD4,CD8);activation;auxillaryTcellsandimmunoregulation;lymphokines(interferons,TNF,IL-1,IL-2,IL-4)andcytotoxicity;conceptofcellularimmunitydeficit.RevPrat,2000,50:2183-2193.

8 郭巍,邹承伟,王安彪,等.西咪替丁对体外循环手术患者免疫功能的保护作用.中国胸心血管外科临床杂志,2007,14:97-100.

9SasakiM,NakanumaY.Stress-inducedcellularresponsesandcelldeathmechanismsduringinflammatorycholangiopathies.ClinResHepatolGastroenterol,2017,41:129-138.

10RuiY,HonjoT,ChikumaS.Programmedcelldeath1inhibitsinflammatoryhelperT-celldevelopmentthroughcontrollingtheinnateimmuneresponse.ProcNatlAcadSciUSA,2013,110:16073-16078.

11ZhangX,ZhaoX,WangY.Dexmedetomidine:areviewofapplicationsforcardiacsurgeryduringperioperativeperiod.JAnesth,2015,29:102-111.

12BiccardBM,GogaS,deBeursJ.Dexmedetomidineandcardiacprotectionfornon-cardiacsurgery:ameta-analysisofrandomisedcontrolledtrials.Anaesthesia,2008,63:4-14.

13LaiYC,TsaiPS,HuangCJ.Effectsofdexmedetomidineonregulatingendotoxin-inducedup-regulationofinflammatorymoleculesinmurinemacrophages.JSurgRes,2009,154:212-219.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.07.015

项目来源：河北省医学科学研究重点课题(编号：20150731)

050051 石家庄市，河北医科大学第三医院心脏外科(柳磊、李滨、李召彬、王园园)，麻醉科(徐贯杰)；河北省石家庄市第二医院儿科(杜博英)

柳磊，050051 石家庄市，河北医科大学第三医院心脏外科；

E-mail:112283305@qq.com

R

A

1002-7386(2017)07-1014-03

2016-11-07)