血红蛋白和胆红素水平与广泛期小细胞肺癌预后的关系

于溪，张彬彬，于溪，杨碧洁，张哲，马铭霞，邹佳运，赵明芳

（中国医科大学 1.学报编辑部，沈阳 110122；2.附属第一医院肿瘤内科，沈阳 110001；3.人民医院肿瘤一科，沈阳 110016）

血红蛋白和胆红素水平与广泛期小细胞肺癌预后的关系

于溪1，张彬彬2，于溪3，杨碧洁2，张哲2，马铭霞2，邹佳运2，赵明芳2

（中国医科大学 1.学报编辑部，沈阳 110122；2.附属第一医院肿瘤内科，沈阳 110001；3.人民医院肿瘤一科，沈阳 110016）

目的 通过分析广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者治疗前血红蛋白（HB）及胆红素（TBIL）对无进展生存（PFS）和总生存（OS）的影响，探讨其在广泛期SCLC患者中的疗效预测及预后价值。方法 本研究回顾性地分析了2008年3月至2014年9月于中国医科大学附属第一医院肿瘤内科住院治疗的广泛期SCLC患者96例。用Kaplan⁃Meier方法和Cox比例风险模型分析患者治疗前HB及TBIL与PFS和OS的关系。结果 治疗前HB水平与患者PFS无显著相关（P=0.179），与患者OS显著相关（P= 0.041）；治疗前TBIL水平与患者PFS（P=0.039）及OS（P=0.026）均显著相关。结论 治疗前HB和TBIL水平是影响广泛期SCLC患者预后和生存的因素。

广泛期；小细胞肺癌；血红蛋白；胆红素；预后

肺癌是对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。广泛期小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）作为肺癌的一个病理亚型，其侵袭性极高，具有倍增时间短、增殖指数高和早期播散的特点，且治疗方法有限，预后不理想。本研究收集了96例于中国医科大学附属第一医院肿瘤内科住院治疗的SCLC患者的资料，分析其治疗前血红蛋白（hemo⁃globin，HB）及胆红素（total bilirubin，TBIL）水平与无进展生存（progression free survival，PFS）和总生存（overall survival，OS）的关系，为患者预后的判断提供依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集2008年1月至2014年9月就诊于中国医科大学附属第一医院肿瘤内科的96例经病理组织或细胞学诊断确诊为SCLC，影像学检查符合广泛期分期的患者资料。其中，男67例，女性29例；年龄28～74岁（中位年龄58岁）。美国东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group，ECOG）评分0分3例，1分88例，2分4例，3分1例。初治时检验HB者96例，检验TBIL者96例（正常范围内91例）。

1.2 方法

收集资料包括患者性别、年龄、ECOG评分、治疗前HB及TBIL。参照美国退伍军人医院分期标准分期。患者初治入院时取清晨空腹静脉血。分别定义HB＞120 g/L，TBIL＞10.25 μmol/L为正常组。OS定义为从疾病确诊第1天至死亡或者最后随访的时间。采取电话随访形式，随访截止日期为2015年2月28日。存活时间以月为单位计算。

1.3 统计学分析

所有数据采用SPSS 15.0软件进行分析，定性资料用例数和构成比表示，2组间的比较采用χ2检验，ECOG的组间比较采用Wilcoxon秩和检验；采用log⁃ rank检验和Cox比例风险模型分析HB及TBIL与广泛期SCLC预后的关系，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前患者HB水平与预后

2.1.1 患者HB分组及一般资料：根据治疗前HB水平将研究对象分为低HB组（≤120 g/L，17例）和正常HB组（＞120 g/L，79例），2组研究对象的一般资料见表1。2组在年龄和ECOG构成差异无统计学意义（P＞0.05），性别构成差异有统计学意义（χ2=8.023，P=0.005）。

表1 HB组研究对象的一般资料Tab.1 General information of subjects in HB group

2.1.2 治疗前HB水平对PFS的影响：正常HB组与低HB组相比，疾病的进展略延缓，但经log⁃rank检验，差异无统计学意义（χ2=1.805，P=0.179）。见图1。采用Cox比例风险模型分析显示，在排除性别、年龄和ECOG等因素的影响后，低HB组在治疗期间发生疾病进展风险与正常HB组相比差异无统计学意义（P=0.098）。

2.1.3 治疗前HB水平对OS的影响：正常HB组与低HB组相比，患者的OS明显延长，经log⁃rank检验，差异有统计学意义（χ2=4.16，P=0.041），见图2。采用Cox比例风险模型分析显示，在排除性别、年龄和ECOG等因素的影响后，低HB组在治疗期间发生死亡风险是正常HB组的2.28（1.11～6.69）倍，差异有统计学意义（P=0.020）。

2.2 治疗前患者TBIL水平与预后

图1 治疗前HB对PFS的影响Fig.1 Effect of HB on PFS before the treatment

2.2.1 患者TBIL分组及一般资料：在就诊的96患者中，有91例患者治疗前TBIL水平在正常范围内，将这91例患者作为正常低TBIL组（TBIL≤10.25 μmol/L，60例）和正常高TBIL组（TBIL 10.25 μmol/L～21 μmol/L）31例，2组研究对象的一般资料见表2。2组在性别、年龄和ECOG构成方面差异无统计学意义（P＞0.05），提示2组一般资料具有可比性。

图2 治疗前HB对OS的影响Fig.2 Effect of HB on OS before the treatment

2.2.2 治疗前TBIL水平对PFS的影响：治疗前TBIL对PFS的影响见图3，正常高TBIL组与正常低TBIL组相比，疾病的进展明显延缓，经log⁃rank检验，差异有统计学意义（χ2=4.279，P=0.039）。采用Cox比例风险模型分析显示，在排除性别、年龄和ECOG等因素的影响后，低TBIL组在治疗期间发生疾病进展的风险是高TBIL组的1.73（1.02～2.93）倍，差异有统计学意义（P=0.041）。

2.2.3 治疗前TBIL水平对OS的影响：正常高TBIL组与正常低TBIL组相比，患者的生存时间明显延长，经log⁃rank检验，差异有统计学意义（χ2=4.986，P=0.026），见图4。采用Cox比例风险模型分析显示，在排除性别、年龄和ECOG等因素的影响后，正常低TBIL组在治疗期间发生死亡风险是正常高TBIL组的1.86（1.01～3.41）倍，差异有统计学意义（P=0.048）。

表2 TBIL组研究对象的一般资料Tab.2 General information of subjects in TBIL group

图3 治疗前TBIL对PFS的影响Fig.3 Effect of TBIL on PFS before the treatment

3 讨论

图4 治疗前TBIL对OS的影响Fig.4 Effect of TBIL on OS before the treatment

SCLC是肺癌中分化最低，恶性程度最高的类型。生长迅速，转移早而广泛，大多数患者在诊断时已经发展为广泛期［1］。通过探讨和分析患者治疗前HB及TBIL对PFS和OS的影响，探讨其与预测和预后的关系，可以为患者的疗效预测及生存预后提供有效科学的依据。

贫血是各种恶性肿瘤常见的并发症［2］，多数患者诊断时即有发生，这种贫血大多为癌性贫血。其机制可能与恶性肿瘤直接抑制红细胞、促红细胞生成素生成，破坏铁的利用和分布，及恶性肿瘤患者对EPO反应性降低有关［3］。大量研究［4⁃6］表明，贫血是影响肿瘤患者预后的因素，影响肿瘤患者生存率。本研究结果显示，治疗前HB水平正常的患者，OS明显高于HB水平低的患者，贫血与患者预后有明显相关性，纠正治疗前贫血有着重要的意义。

英国伦敦大学的1项体检数据研究［7］显示，在50多万成年人中，血液中胆红素浓度处于正常范围内偏高的人，其患肺癌、慢性阻塞性肺病（chronic ob⁃structive pulmonary disease，COPD）的概率及发生死亡的风险有所下降。既往针对SCLC与胆红素关系的研究较少，大多研究胆红素与COPD相关的作用机制。有研究［8⁃9］表明，在COPD患者中，胆红素可以通过抑制PDGF⁃B和IGF⁃I的表达等方式，减轻病变程度，这主要与胆红素具有抗自由基，抑制脂质过氧化物形成、促进机体免疫应答等特点有关。本研究中，将胆红素在正常范围内广泛期SCLC患者，按照正常高值的一半作为界限，分析患者治疗前TBIL对PFS和OS的影响，结果显示治疗前在正常范围内TBIL浓度相对较高的患者，比TBIL浓度相对较低的患者，病情进展更为缓慢，预后也更好。此外，本研究中，患者的TBIL与HB呈正相关，尽管相关性很弱（r=0.407，P＜0.001）。

综上所述，治疗前HB和TBIL水平对广泛期SCLC患者的PFS及OS有一定影响，初治时的HB及TBIL水平可为判断患者预后提供依据。

［1］邵亚娟，王毓洲，孟长婷，等.小细胞肺癌77例治疗及预后分析［J］.中国医学科学院学报，2010，32（4）：394-397.

［2］徐朝久，张灿珍，丁纯志，等.治疗前血红蛋白水平评估小细胞肺癌预后意义［J］.肿瘤学杂志，2004，10（4）：243-245.

［3］徐朝久，张灿珍，胡智兴，等.贫血对肿瘤化疗疗效影响的实验研究［J］.临床肿瘤学杂志，2003，8（3）：200-203.

［4］ANDREAS O，ALESSANDRA H，ALEXANDRA K，et al.The rela⁃tionship of pretreatment serum hemoglobin level to the survival of epithelial ovarian carcinoma patients［J］.Cancer，1998，83（4）：726-731.DOI：10.1002/（SICI）1097⁃0142（19980815）83：43.3.CO；2⁃G.

［5］ALBAIN KS，GROWLEY JJ，LEBLANC M，et al.Survival determi⁃nants in extensive⁃stage non⁃small⁃cell lung cancer：the southwest oncology group experience［J］.J Clin Oncol，1991，9（9）：1618-1626.

［6］PARESMANS M，SCULIER JP，LIBERT P，et al.Prognostic factors for survival in advanced non⁃small⁃cell lung cancer：univariate and multivariate analyses including recursive partitioning and amalgama⁃tion algorithms in 1，052 patients［J］.J Clin Oncol，1995，13（5）：1221-1230.DOI：10.1128/JB.186.9.2612⁃2618.2004.

［7］LAURA J，GRETA R，KATE W，et al.Serum bilirubin and risk of respiratory disease and death［J］.JAMA，2011，305（7）：691-697. DOI：10.1001/jama.2011.124.

［8］高晓玲，郝丽婷，李建强，等.胆红素对慢性阻塞性肺疾病大鼠血小板源性生长因子和胰岛素样生长因子表达的影响［J］.中国组织化学与细胞化学杂志，2009，18（2）：225-230.

［9］HONG PK，STEFAN WR，AUGUSTINE C.CO as a cellular signal⁃ing molecule［J］.Ann Rev Pharm Tox，2006，46（1）：411-449. DOI：10.1146/annurev.pharmtox.46.120604.141053.

（编辑 王又冬）

Correlation of Hemoglobin and Bilirubin with Prognosis of Extensive Stage Small Cell Lung Cancer

YU Xi1，ZHANG Binbin2，YU Xi3，YANG Bijie2，ZHANG Zhe2，MA Mingxia2，ZOU Jiayun2，ZHAO Mingfang2
（1.Editorial Board of Journal of China Medical University，China Medical University，Shenyang 110122，China；2.Department of Oncology，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China；3.Department of Oncology，The People’s Hospital of China Medical University，Shenyang 110016，China）

Objective To explore the factors that affect the prognosis of extensive small cell lung cancer by analyzing the association between lab⁃oratory indicators before treatment of extensive small cell lung cancer patients and the initial evaluation results with disease progression and overall survival.Methods This study retrospectively analyzed 96 cases of hospitalized patients in the medical oncology department of The First Hospital of China Medical University from March 2008 to September 2014.Kaplan⁃Meier method and Cox proportional hazards models were adopted to ana⁃lyze the relevant factors affecting the prognosis of extensive small cell lung cancer.P＜0.05 was considered statistically significant.Results There was no obvious correlation between HB level before treatment with PFS of patients（P=0.179），but there was obvious significant correlation be⁃tween HB level and OS of patients（P=0.041）.Our results showed that the TBIL level of patients before chemotherapy was significantly associated with the PFS（P=0.039）and OS（P=0.026）of patients.Conclusion HB and TBIL levels are the influencing factors that affect the prognosis and survival of patients with extensive small cell lung cancer.

extensive stage；small cell lung cancer；hemoglobin；total bilirubin；prognosis

R734.2

A

0258-4646（2017）02-0112-04

10.12007/j.issn.0258⁃4646.2017.02.004

辽宁省科学技术计划（2014226033）；吴阶平医学基金会临床科研专项资助基金（320.6750.14287）

于溪（1988-），女，初级，硕士.

赵明芳，E-mail：zhaomf618@126.com

2016-11-15

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