慢性乙型肝炎患者合并妊娠期肝内胆汁淤积症危险因素分析

韩会娟,王涛

慢性乙型肝炎患者合并妊娠期肝内胆汁淤积症危险因素分析

韩会娟,王涛

目的分析慢性乙型肝炎患者并发妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）的危险因素。方法选取于2014年1月～2016年4月期间在我院行孕期检查的慢性乙型肝炎孕妇258例，其中36例孕妇并发ICP。将36例ICP患者和222例未发生ICP患者进行相关因素的单因素分析，再经多因素Logistic回归分析得出慢性乙型肝炎孕妇并发ICP的独立危险因素。结果在258例慢性乙型肝炎孕妇中，并发ICP36例（14.0%）；ICP组孕妇有ICP家族史、高血压、尿蛋白阳性和高雌激素的比例分别为13.9%、22.2%、36.1%和58.3%，显著高于非ICP组（1.8%、8.6%、5.9%和7.7%，P＜0.05）；ICP组孕妇血清谷丙转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、血尿素氮（BUN）、总胆红素（TBIL）和总胆汁酸（TBA）水平分别为（119.2±10.2 U/L、139.1±15.4 U/L、5.5±0.5 mmol/L、48.9±6.5 μmol/L和15.5±2.0μmol/L），均显著高于非ICP组【（78.3±8.3 U/L、98.5±14.2 U/L、4.6±0.4 mmol/L、32.0±5.1 μmol/L和9.1±1.5 μmol/L），P＜0.05】；ICP组孕妇血清纤维蛋白原（FIB）水平为（2.1±0.6）g/L，显著低于非ICP组【（2.9±0.5）g/L，P＜0.05】；ICP组孕妇年龄、初次妊娠比例、体质指数（BMI）和糖尿病比例分别为（28.6±4.1岁、61.1%、25.9±1.2 kg/m2和13.9%），与非ICP组（27.8±4.2岁、59.0%、25.5±1.1 kg/m2和11.3%）相比，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；多因素分析结果显示，ICP家族史、高血压、尿蛋白阳性和高雌激素为慢性乙型肝炎孕妇发生ICP的独立危险因素（均P＜0.05）。结论有ICP家族史、高血压、尿蛋白阳性和雌激素高水平均会增加慢性乙型肝炎孕妇发生ICP的风险。

慢性乙型肝炎；妊娠期肝内胆汁淤积症；危险因素

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者妊娠是妇产科常见问题[1，2]。慢性HBV感染孕妇孕期正常生理功能有较大的变化，除血容量变化明显外，还可有肝功能指标的明显改变，表现为丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、总胆汁酸（total bile acid，TBA）等水平较孕前明显升高[3]。妊娠肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是产科常见的孕期肝胆系统疾病，一般多表现为瘙痒、黄疸、肝功能异常等，可增加产妇及胎儿并发症，同时是不良妊娠结局的重要原因之一[4]。既往有研究发现HBV感染者孕期肝功能异常发生率高于未合并HBV感染孕妇[5]，另有研究显示HBV感染者ICP发病率也高于无HBV感染孕妇[6，7]。本研究回顾性分析了近年我科收治的HBV感染者发生ICP孕妇的临床资料，通过单因素及多因素分析以明确其并发ICP的危险因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象2014年1月～2016年4月在我院行孕期检查的患有慢性乙型肝炎的孕妇258例，其中36例孕妇并发ICP。慢性乙型肝炎诊断符合慢性乙型肝炎防治指南的标准[8]。ICP诊断标准参照《中华妇产科学》[9]。排除标准：妊娠前已患有高血压和糖尿病、宫外孕、性病等妇科疾病者。患者签署知情同意书，本研究获得我院医学伦理委员会审批核准。

1.2 调查与资料获得测量和记录孕周、初次或多次妊娠、体质指数（body mass index，BMI）、有无ICP家族史（指母亲、外婆、祖母、姑姑、姨母、表姐妹、堂姐妹是否有ICP）。高血压参照《中国高血压防治指南》[10]诊断，糖尿病参照《中国2型糖尿病防治指南》[11]和《中国1型糖尿病诊治指南》[12]诊断。24小时尿蛋白排出量超过150 mg为尿蛋白阳性。高雌激素为雌二醇（estradiol，E2）和孕酮均高于正常值（妊娠期E2大于130 nmol/L，孕酮大于100 nmol/L）。

1.3 实验室检测使用奥林巴斯株式会社生产的AU400全自动生化分析仪检测血生化指标；采用ELISA法检测雌激素水平（上海钰博生物科技有限公司提供的试剂和深圳市迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产的MR-96A酶标仪）；采用比浊法检测尿蛋白（绍兴美迪康生物技术有限公司）。

1.4 统计学方法应用SPSS 22.0软件分析。计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用卡方检验，采用Logistic回归分析影响ICP发生的因素，P＜0.05表示组间差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇分娩和新生儿情况比较36例ICP组发生早产21例(58.33%)，高于222例无ICP组的69例（31.08%，P＜0.05）；ICP组发生产后出血7例（19.44%），高于无ICP组的9例（4.05%，P＜0.05）；ICP组发生胎儿窘迫4例（11.11%），而无ICP组19例（8.56%），两组差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 ICP与非ICP孕妇有关资料的单因素比较ICP孕妇有ICP家族史、合并高血压、尿蛋白阳性和高雌激素水平的比例均高于非ICP组（均P＜0.05），ICP组孕妇血清ALT、ALP、TBIL和TBA水平均显著高于非ICP组（均P＜0.05），ICP组孕妇血清FIB水平低于非ICP组（P＜0.05）；两组孕妇年龄、初次妊娠、糖尿病和BMI差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 ICP与非ICP孕妇有关资料的单因素（%，±s）比较

表1 ICP与非ICP孕妇有关资料的单因素（%，±s）比较

t/x2P年龄（岁）初次妊娠ICP（n=36）非ICP（n=222）28.6±4.127.8±4.2 22（61.1）131（59.0）BMI（kg/m2）0.954 0.057 0.291 0.913 25.9±1.225.5±1.1 ICP家族史ALT（U/L）ALP（U/L）FIB（g/L）1.7590.138 5（13.9）4（1.8）119.2±10.278.3±8.3 139.1±15.498.5±14.2 2.1±0.62.9±0.5 BUN（mmol/L）TBIL（μmol/L）13.443 26.260 15.729 9.161 0.019 0.000 0.008 0.031 5.5±0.54.6±0.4 48.9±6.532.0±5.1 15.5±2.09.1±1.5 8（22.2）19（8.6）13（36.1）13（5.9）21（58.3）17（7.7）TBA（μmol/L）高血压尿蛋白阳性高雌激素11.693 17.485 0.023 0.000 22.397 6.172 31.291 63.338 0.000 0.039 0.000 0.000糖尿病0.3810.591 5（13.9）25（11.3）

2.3 慢性乙型肝炎孕妇发生ICP的多因素Logistic回归分析对表1中具有统计学意义的因素进行多因素Logistic回归分析。首先将其中二分类因素进行赋值，将无ICP家族史、无高血压、尿蛋白阴性和雌激素正常者分别赋值1，对应者赋值0，其余均为连续变量。Logistic多因素分析显示，有ICP家族史、高血压、尿蛋白阳性和高雌激素水平为慢性乙型肝炎孕妇发生ICP的独立危险因素（均P＜0.05，表2）。

表2 慢性乙型肝炎孕妇发生ICP的多因素Logistic回归分析

3 讨论

ICP是多发于妊娠中、晚期的妊娠相关疾病，其临床症状以黄疸、皮肤瘙痒等为主，病理生理主要表现为胆盐排泄障碍[13]。有研究认为ICP的发生可能主要与雌激素水平升高有关，指出孕期升高的雌激素水平可通过分子生物学机制调节肝细胞酶谱表达改变，导致胆盐代谢缓慢[14]。更多研究则认为ICP的发病可能是遗传、激素紊乱、神经调节等多种因素共同作用的结果，最终引发肝功能异常而出现黄疸、瘙痒等表现[15-16]。慢性乙型肝炎是导致ICP发病的重要危险因素，孕期某些生理变化对肝脏造成一定的负担，HBV感染增加肝功能异常的发生率，但也有研究认为HBV感染对孕妇肝功能指标影响甚微[17]。ICP导致的胆盐代谢障碍致使超过肝脏代谢量的胆盐淤积于肝内胆管，可堵塞正常胆汁排泄通道，局部胆盐淤积致使孕妇肝功能异常。当合并慢性乙型肝炎时，肝功能异常可更早出现，且异常程度可进一步加重[18]。国外的一项报道指出，HBV感染合并ICP时可增加孕妇早产几率，且胎儿生长受限或窘迫的发生率也明显提高[19]。另有研究指出ICP可导致产妇产后出血几率增加，使产妇产后抑郁的发生率提高，不利于孕妇的产后恢复[20]。

关于慢性乙型肝炎患者妊娠期发生ICP的相关危险因素报道较少，多认为激素紊乱、遗传、免疫紊乱等是导致ICP发病的重要危险因素[21]。本研究结果显示血清ALT、ALP、TBIL和TBA水平、高雌激素水平、高血压病史、尿蛋白阳性等因素与慢性乙型肝炎孕妇ICP的发生关系密切，提示影响肝功能异常、激素紊乱、基础疾病等情况均与ICP的发生关系密切。血清ALT、ALP水平是判断肝功能的敏感指标[22]，而TBIL和TBA水平则是提示胆盐代谢的敏感指标[23]，血清ALT、ALP水平较正常升高明显则提示患者肝功能损伤重。本研究结果提示发生ICP的慢性乙型肝炎孕妇血清ALT、ALP、TBIL、TBA等指标均高于未发生ICP的慢性乙型肝炎孕妇，提示血清ALT、ALP、TBIL和TBA水平升高是慢性乙型肝炎孕妇发生ICP的重要危险因素。雌激素在ICP的发病中占有重要作用。既往多项研究均提示雌激素是ICP发生的独立危险因素[24，25]。本研究结果显示慢性乙型肝炎孕妇雌激素水平显著高于未发生ICP者，提示高雌激素水平同样是慢性乙型肝炎孕妇发生ICP的独立危险因素。李伟等[26]研究显示高血压和肾功能损害是导致ICP发生的重要危险因素，但非独立危险因素。本研究结果发现尿蛋白阳性是慢性乙型肝炎孕妇发生ICP的独立危险因素，此结果与李伟等的研究结果有所不同，分析其原因可能与本研究纳入的患者合并有慢性乙型肝炎有关。ICP的危险因素众多，本研究仅纳入常见因素进行了相关分析，更多相关危险因素有待进一步研究。

综上所述，HBV感染孕妇发生ICP的危险因素众多，但尿蛋白阳性、ICP家族史、高雌激素和合并高血压为慢性乙型肝炎孕妇ICP发生的独立危险因素，临床可根据以上相关危险因素进行ICP的针对性预防。

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（收稿：2016-12-12）

（本文编辑：陈从新）

Risk factors of intrahepatic cholestasis of pregnancy in patients with hepatitis B

Han Huijuan，Wang Tao. Department of Gynecology，Xuchang Central Hospital，Xuchang 461000，Henan Province

ObjectiveTo analyze the risk factors of intrahepatic cholestasis of pregnancy（ICP）in patients with hepatitis B.Methods258 pregnant women with hepatitis B between January 2014 and April 2016 were included in this study，and 36 cases out of them were complicated with ICP.36 patients with ICP and 222 patients without ICP were analyzed by univariate analysis，and then multivariate Logistic regression analysis was applied to get the independent risk factors of ICP.ResultsThe percentage of ICP was 14.0%in this series；the family history of ICP，hypertension，urine protein positive and high estrogen levels in ICP group were 13.9%，22.2%，36.1%and 58.3%，much higher than in non-ICP group（1.8%，8.6%，5.9%and 7.7%，respectively，all P＜0.05）；serum alanine aminotransferase（ALT），alkaline phosphatase（ALP），blood urea nitrogen（BUN），total bilirubin（TBIL）and total bile acid（TBA）levels in ICP group were（119.2±10.2 U/L，139.1±15.4 U/L，5.5±0.5 mmol/L，48.9±6.5 μmol/L and 15.5±2.0μmol/L，much higher than in non-ICP group（78.3±8.3 U/L，98.5±14.2 U/L，4.6±0.4 mmol/L，32.0±5.1 μmol/L and 9.1±1.5 μmol/L，all P＜0.05）；blood fibrinogen level in ICP group was（2.1±0.6）g/L，much lower than in non-ICP group[（2.9±0.5）g/L，P＜0.05]；age，proportion of first pregnancy，body mass index（BMI）and proportion of diabetes in ICP group were 28.6±4.1 year-old，61.1%，25.9±1.2 kg/m2and 13.9%，and in non-ICP group were 27.8±4.2 year-old，59.0%，25.5±1.1 kg/m2and 11.3%，all without statistically significant differences（P>0.05）；multivariate analysis showed that ICP family history，hypertension，urine protein positive and high estrogen levels were the independent risk factors of ICP in pregnant women with hepatitis B.Conclusion TheICPfamilyhistory，hypertension，urineprotein positive and high estrogen levels will increase the risk of ICP occurrence in pregnant women with hepatitis B.

Hepatitis B；Intrahepatic cholestasis of pregnancy；Risk factors

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.007

461000河南省许昌市中心医院妇科（韩会娟）；消化内科（王涛）

韩会娟，女，43岁，副主任医师。主要从事妇产科相关疾病的临床研究。E-mail:aked5763@163.com