达马迪安：核磁共振成像技术的先驱

杨庆余

达马迪安首先萌发了核磁共振成像的创意，随后利用自己设计的仪器得到了世界上第一张活人胸腔核磁共振图像。难以相处的刚毅性格使他在争取科研资助时困难重重，最深的情愫和虔诚的信念支持着他继续研究。

达马迪安（R.Damadian），1936年出生于纽约市皇后区的一个普通工人家庭。他的父母特别喜欢小提琴，达马迪安8岁时就显示出音乐天赋，这时他的梦想是成为一名小提琴独奏演员。15岁时，他以优异的数学和科学成绩赢得了福特奖学金（Ford Scholarship），这让他改变了最初的梦想——最终，他进入威斯康星大学主修数学，辅修化学。

达马迪安10岁那年，祖母因癌症去世，这对他触动很大，年幼的他在心灵深处埋下了寻找治愈癌症方法的种子。在威斯康星大学求学期间，他利用暑期做网球陪练来赚取学费。后来，达马迪安进入叶史瓦大学（Yeshiva University）新成立的阿尔伯特·爱因斯坦医学院学习医学。每天黄昏，他为一位名叫唐娜·特里（Donna Terry）的女子弹唱小夜曲，1960年达马迪安从医学院毕业时，他们喜结良缘。

毕业后，达马迪安到布鲁克林的下州医学中心（Downstate Medical Center）任实习医生。最令达马迪安魂牵梦绕的医学之谜是：肾脏如何调节血流中钠的含量。后来，达马迪安被挑选进得克萨斯州布鲁克斯空军基地的医学院。他对当时还处于理论探索阶段的“朝泵”（the pump）展开研究，这种生理机制不断将细胞内的钠移出到细胞膜外，并同时将细胞外的钾移入细胞膜内。这些研究引领他开始阅读一位有争议的心理学者凌宁（G.N.Ling）的著作，凌宁正确地指出健康细胞与癌细胞中水的结构是不同的。这使达马迪安意识到：人类有可能通过检查细胞的化学成分把癌细胞

核磁共振理论设想

1967年，达马迪安作为助理教授回到下州医学中心，在医学系生物物理实验室继续做钾的实验，并帮助两名学生完成其博士课题。这两名学生是戈德史密斯（M.Goldsmith）和明可夫（L.Minkoff）。戈德史密斯是一个身材魁伟、性格敏感的人，与瘦小刻薄的明可夫在学术水平上不相上下。1969年1月，达马迪安去大西洋城参加美国实验生物学会联合会的研讨会，在那里遇到了医学博士、物理学家科普（F.Cope）。科普是凌宁的信徒，已经用磁谱仪对大脑和肾中的钠进行了实验研究。所谓磁谱仪，是一种利用核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）原理测量粒子能量的仪器。

NMR起始于物理学家拉比（I.I.Rabi）。1937年，拉比发表了“回旋磁场中的空间量子化”论文，这篇文章提供了NMR的基本理論。拉比发现，原子核通常平行或反平行于磁场方向排列.施加无线电波能使原子核的朝向发生翻转。强磁场中平行排列的原子核若受到适当频率的电磁波的轰击，原子核吸收无线电波的能量后朝向就发生翻转。这种新的弛豫状态只能延续几分之一秒，之后会重新释放能量，恢复到原来状态，原子核发射的无线电信号频率与它吸收的无线电信号频率相同。NMR弛豫时间由化学成分来决定，由此能精确测定化合物的分子构成。

既然磁谱仪能成功探测钠，那么能否同时探测其他化学物质（例如钾）呢？科普经过尝试后发现，对于钾磁谱仪只能发出很微弱的信号。达马迪安立即想到，死海中细菌的钾含量是普通细菌的20倍，是最佳的实验样晶。当他们把死海的实验样品放上分析仪后，一个强烈的钾信号立刻出现在示波镜上。达马迪安后来说道：“这对我有着深远的影响，在数秒钟之内我们完成了一个测量实验，平常要花数周，有时甚至需要数月才能达到这样的精度。我对此产生了敬畏之心，我激动不已地发现，这台仪器正在用无线电信号进行化学检测。”达马迪安意识到：“如果能把化学家用于试管氯仿的技术用于人体化学性质的检测，将可能激发一场空前的医疗仪器革命。”

达马迪安的想法在理论上是可行的，但所需成本和时间难以想象。当时NMR仪器的测量对象都是装载在试管或载玻片上的微小样品。一家NMR专营公司同意达马迪安在其仪器上做实验。1970年6月，达马迪安把一组小白鼠肿瘤切片放到机器上测量，并与健康组织的弛豫时间进行比较，结果令他目瞪口呆：癌细胞中氢原子的弛豫时间与健康组织中的截然不同。此时，达马迪安还没有想到成像，他更多的是思考如何用NMR弛豫率来设计一个癌症检测仪。他认为，一旦能成功检测癌症，也将能有效检测心脏病、肾病、精神病。达马迪安想通过移动磁体，对“有效区”聚焦一段时间，逐点扫描以区分不同的组织。这是学术界第一次公开提及采用局部化信息的方法对人体进行扫描。他后来用这种技术创建了第一张人体NMR图像。

达马迪安的想法是正确的，但当他谋求经费研制大到能扫描人体的NMR机器时，却被认为是“可笑的傻瓜”。纽约市健康研究中心告诉他，人体NMR扫描仪的构想是毫无意义的。美国国家卫生研究院（NationalInstitutes of Health，NIH）也回绝了他。达马迪安气愤至极，他给正在与癌症做斗争的尼克松写信，控诉国家卫生研究院“无比愚蠢”，请求总统干预此事。尼克松可能发挥了作用——1972年1月，达马迪安得到了每年2万美元，总共3年的科研资助。他购买了一台标准的小型NMR机器进行研究，测定了弛豫率不同的28种人体组织。例如，他发现乳房肿瘤的弛豫时间是1.08秒，而正常乳房组织的弛豫时间只有0.367秒。他在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of theNational Academy of Sciences of the United States ofAmerica，PNAS）上发表了他的成果，且更坚定了建造人体NMR扫描仪的决心。

尽管达马迪安的突破没有引起医疗机构的兴趣，但这引起了学术界的极大兴趣。1971年9月初，约翰·霍普金斯大学医学院专家霍利斯（D.Hollis）的研究生的萨扬（L.Saryan）带来更多小白鼠到NMR专营公司做NMR磁谱分析。他的实验引起了在一旁观看的劳特布尔（P.Lauterbur）的极大兴趣。如何才能区分信号的来源？劳特布尔盯着实验品时豁然开朗，磁场梯度！他下意识地想到烤胶机，烤胶机的温度逐渐增加，从周围到中心形成了一个温度梯度——任意一点的温度取决于其在烤胶机上所处的位置。在一般的NMR机器里，所有点的磁场是稳定的，要是在统一的静磁场上添加弱磁场梯度，被扫描物体每一点的无线电波的共振频率便会稍有不同。随后，扫描仪能接收到物体每个部分所对应的不同信号，并告诉计算机信号源准确的空间位置。

劳特布尔把他的构想写在笔记本上，请NMR专营公司的维克斯（D.Vickers）签上名字和日期作为见证。劳特布尔对自己原创的成像创意兴奋不已，立即从即将破产的NMR专营公司辞职回到石溪展开研究，他把自己的创意称为“组合层析成像法”，表明磁共振图像是由静磁场和高频的射频场共同作用而得到的結果。当他的团队完成细节后，劳特布尔在世界各地的科学会议上宣讲他的创意。

达马迪安在1972年3月17日申请了专利；劳特布尔于1973年3月16日在英国《自然》周刊发表了一篇题为“受引导的局部交互成像或使用磁共振成像的例子”的论文。劳特布尔所选的论文题目与达马迪安的不同，突显了他们的兴趣着眼点不同。达马迪安的着眼点是用NMR进行“肿瘤检测”，劳特布尔则描述如何用NMR“成像”。这个侧重点的分歧对于2003年诺贝尔奖委员会来说至关紧要。

活人胸腔NMR图像的诞生

1973年11月，达马迪安的经费花光了，他向NIH下属的美国国家癌症研究所（National CancerInstitute，NCI）求助5次未果，理由是：他的研究不属于优先级。申请研究经费无望，于是他开始创立“公民走近癌症新途径活动”基金会。达马迪安给多位富翁去信，都没有回复。最终的捐助者是他妻子的兄弟戴维·特里（David Terry），他是一位房地产商和保险代理。他举办了一个关于特权阶层压制癌症研究的大规模活动，筹集了约1万美元。1974年2月7日，达马迪安的专利“检测癌症的装置及方法”获得通过，专利号为：3789832。这是一项具有开创性的专利，在随后7年里，它是这个专利类别中唯一的专利。经过NCI诊断分部的主管奥尔森（K.Olson）的努力，NCI最终同意给3位NMR研究人员拨款：达马迪安每年10万美元，霍利斯每年7.5万美元，贝勒医学院的黑兹尔伍德（c.Hazelwood）每年5万美元。达马迪安聘请斯塔特曼（J.Stutman）做计算机方面的工作，还招了两个研究生斯坦福（M.Stanford）和考切尔（J.Koutcher），并聘请了一位中国机械师胡宁（N.Hu）。

1976年2月，达马迪安对一只被称为“先锋2号”的老鼠实施麻痹，然后将线圈绕在老鼠腹背上，再放进小磁体里。扫描顺利，达马迪安把“先锋2号”模糊的NMR图片发表在了1976年12月24日的美国《科学》周刊上。动物实验只是中间步骤，业界人士长期以来梦寐以求的是扫描活人。达马迪安觉得，只有那样才会使医学界信服NMR的重要性。与以往使用的NMR相比，他需要更大的磁体、更强的磁场，当然也需要更多的钱。不幸的是，NIH再没有给达马迪安拨款。摆在他面前的路已经很明白：要么放弃，要么尝试自己去开创一项伟大事业。他面临的首要问题是：实验室的天花板实在太矮，需要改造；磁体需要超导线圈来传送电流，需要用液氦把温度降到接近绝对零度。数十英里长的电线上即便有微小的瑕疵，也会破坏图像，甚至削弱磁场。

达马迪安从附近的布鲁克黑文国家实验室物理研究所得到了建议：他需要近15万英尺的超导电线。正在此时，西屋电气公司（Westinghouse ElectricCompany）放弃了在巴尔的摩的超导生意，那里刚好有15万英尺的超导电线打算以每英尺10美分脱手。随后，又从布鲁克林海军基地装配战舰的地方找到做线轴的金属。戈德史密斯负责缠绕电线，达马迪安和明可夫整天跟巨型磁体、成桶的液氦打交道。达马迪安和明可夫用整整一年的时间对容纳液氦的隔热容器进行精细焊接，这些“液氦瓶”是金属环状物，高10英尺、宽6英尺、深18英寸。最后的障碍是制作一个环绕患者、采集信号的无线电线圈。戈德史密斯尝尽了苦头，直到1977年4月终于制作出了一个可用的无线电线圈，直径14英寸，用垃圾桶纸板和铜箔带制成。考虑到建造机器所体现出的顽强精神，达马迪安称这台机器为“不屈不挠”号。

5月10日晚上，达马迪安打算把自己塞进巨大的磁体里。他先扫描一只死火鸡试试看，26分钟的扫描显示磁场强度为500高斯，比他的期望值要小，但足以扫描人体。5月11日，达马迪安从医院请了几名医生到实验室，并带来了心脏起搏器和心电图机。他在笔记本上写道：“如果我在磁场中能站立，就扫描30分钟；如果不能，就扫描15分钟。”达马迪安脱掉衬衫，医生们监视他的心跳和血压，人们当时还不知道人体在强磁场下将会产生怎样的后果。当线圈把达马迪安的胸部箍得很紧时，他不得不浅呼吸，因为深呼吸会把线圈挣断。上午8点55分开机，没有信号。接下来的数小时，他们把达马迪安摆弄来、摆弄去，但什么结果都没有，这使他们困惑不解。他记录道：“事实上，待在磁场里的时候没有不良反应。头不疼，眼睛不疼，耳朵能感觉到呼啸声。没有头昏眼花，没有精神错乱。”但那一夜历史没有被改写。

第二天，戈德史密斯意识到，也许达马迪安的大块头导致的阻抗和能量吸收使天线过载，他们需要一个瘦小的志愿者。7月2日，明可夫告诉达马迪安，他愿意冒险一试。当晚半夜时分，明可夫脱掉衬衣，钻进纸板线圈里，随后，他们都盯着示波镜，突然，示波器获得一个信号。明可夫的身体起了作用，发射出了无线电信号。达马迪安让木板两头各站一个研究生，把明可夫每分钟挪动一英寸，沿一条线逐点扫描，横穿胸部。经过5个小时的奋战，已经把明可夫移动了106个位置，每个位置读取了二三十个数据。戈德史密斯把数据绘到图纸上，基于仪器读数绘制出了图像——这是第一张活人胸腔图像。

达马迪安立即写一篇论文，发表在《生理化学与生理物理》（Physiological Chemistry and Physics）上。1977年7月20日，达马迪安通过一家公关公司，召集了20名记者到他实验室。召集公告摘录如下：“达马迪安博士最终成功地取得了在癌症检测领域的重大医学突破，无须拍x光片，无须动大手术。在新闻发布会上，出席者将见证这项技术应用于活人。人体将被送入巨大的磁体内进行断层扫描，在视频屏幕上将形成世界上第一张活人器官图像。”这份公告与其说是达马迪安对他已经完成工作的陈述，不如说是对他希望仪器将来能实现的效果的描述。而新闻记者想看到立竿见影的产品，他们认为达马迪安言过其实了，新闻发布会未能收到预想效果。

1978年1月，胸部扫描所需时间减少到35分钟。1978年2月5日，达马迪安扫描了第一位癌症患者的胸腔图像，证实了健康组织与癌变组织的成像差异。由于申请资金的前景依然暗淡，达马迪安决定组建自己的公司——福纳公司（Fonar Corporation），专门制造和出售扫描仪以贴补研究费用，这是他得以继续研究下去的唯一出路。他抵押了房产，出资5万美元，占公司5 1%的股份，明可夫和戈德史密斯各占7%，斯塔特曼占3.5%。1980年3月，他推出商用磁共振扫描仪，随后把仪器推销到墨西哥、意大利和日本的医院。1981年6月福纳公司上市。股票很快被抢购一空，这使得磁共振先锋们立刻成为富翁。

未获诺贝尔奖的原因

NMR成像使无数病人得以康復，如今全世界每年约有1亿人次从磁共振成像检测中获益，通过这种仪器可以获得人体软组织的细节图像，而不用再担心x射线带来的危害。这种仪器已经成为寻常医疗检查的一部分。但第一位设法通过这种技术得到人体内部图像的达马迪安，当时却被认为是狂想者、骗子。尽管达马迪安不屈不挠，实现了伟大的医疗突破，但他仍被大学拒绝晋升，甚至无法申请到研究经费。2003年，诺贝尔奖委员会将诺贝尔医学和生理奖授予两位NMR基础研究领域的科学家：劳特布尔和英国诺丁汉大学物理学家曼斯菲尔德（P.Mansfield）。这使达马迪安怒不可遏！

10月9日，在诺贝尔奖公布三天后，美国的三家报刊《纽约时报》《华盛顿邮报》和《洛杉矶时报》先后出现了内容相同的广告，该广告宣称，有一位名叫达马迪安的科学家理应获此荣誉，要求人们写信、打电话或发电子邮件给诺贝尔奖委员会。三家报刊的广告标题中嵌入一个倒置的诺贝尔头像。这在诺贝尔奖史上是罕见的，落选的科学家往往采取沉默的态度。

劳特布尔坚持认为，建造一个大到足以扫描人体的仪器是他自己的创意，他并不知道达马迪安有此意向。但一位劳特布尔的笔记本签名见证人维克斯说：“我认为达马迪安要把人塞进NMR机器，在那时已是共识。”但霍利斯曾说道：“我不认为他是人们所称的科学家，他是一个商人或一个公关专家。”

维克斯确信，达马迪安先于劳特布尔做出了4个关键贡献：第一，首先想到用NMR从医学上区分健康组织和癌组织；第二，首先在NMR专营公司通过实验证明了这个假设；第三，首先想到建造一个能诊断疾病的扫描整个人体的NMR仪器；第四，首先发明了一种方法来获取空间意义上的局部化NMR信号，以实现逐点扫描。

达马迪安多年来对劳特布尔的恶语相加也许是他未能获奖的一个原因。据《高等教育周刊》（Chronicleof Higher Education）报道，劳特布尔告知他们，自己不愿跟达马迪安一起接受诺贝尔奖。斯坦福大学放射学教授格洛夫（G.Glover）确认：“劳特布尔坚持不分享这份殊荣，他宁愿放弃也不愿意跟达马迪安分享诺贝尔奖。”劳特布尔和其他人都曾因为达马迪安大肆叫嚣其成就而生气，学院派视之为哗众取宠。而达马迪安的支持者认为，只有像他这种个性的人才能锲而不舍。进入21世纪，达马迪安仍是创新者，标准的平卧式NMR机器有一个问题，当被反复送进漆黑的环境时，一些人因幽闭而感到恐惧，达马迪安制造了一款独特的立式机器。

虽然诺贝尔奖委员会无视他1970年代的贡献，但1988年，里根总统为他颁发了美国国家技术奖章（National Medal of Technology），2003年他获得了经济学人创新奖，2004年他荣获富兰克林学会鲍尔奖。这对达马迪安来说是最好不过的安慰了。