贝伐珠单抗化疗后蛋白尿、高血压

安 玉 吴 燕 刘志红

·临床集锦·

贝伐珠单抗化疗后蛋白尿、高血压

安 玉 吴 燕 刘志红

老年男性，直肠腺癌、肝转移性肿瘤术后，采用卡培他滨联合贝伐珠单抗化疗近2年后出现蛋白尿，在化疗过程中逐渐进展至肾病综合征，伴高血压，血肌酐轻度升高。肾活检病理提示肾小球内皮细胞病变伴系膜溶解，系膜区、内皮下和上皮侧见电子致密物沉积，见系膜溶解。结合临床、病理最终诊断贝伐珠单抗相关肾损害。

贝伐珠单抗 膜增生性肾小球肾炎 内皮损伤 肿瘤

病史摘要

现病史 63岁男性患者，因“直肠癌术后5年余，尿检异常1年余”入院。

患者于2010年11月诊断“直肠腺癌”，手术切除后采用卡培他滨化疗半年。2013年4月发现肝脏占位，行肝部分切除术，病理诊为肝转移性肿瘤，采用贝伐珠单抗(每次500 mg，3周1疗程)联合卡培他滨化疗约50个疗程(贝伐珠单抗总量约417 mg/kg)，定期监测肿瘤标记物、消化道超声、胸腹部CT平扫未见明显异常。2015年初检查发现尿蛋白+，肾功能正常。后复查尿蛋白波动于+～++，肾功能正常，未治疗。2016年2月初因头晕测血压高，最高达180/100 mmHg，服非洛地平降压，血压控制于150/90 mmHg左右。2016-02-15复查尿蛋白+++，尿蛋白定量 3.83～6.18g/24h，尿沉渣红细胞 72.3/ml，白蛋白 31.8 g/L,血清肌酐93.0 μmol/L，血脂升高。消化系统超声示：肝回声增粗，肝囊肿。2016-03-01当地医院行肾活检示免疫荧光IgM2+、C4+、C1q+/-沿毛细血管袢块状沉积，光镜下见33.3%肾小球球性硬化，伴重度系膜增生呈分叶状，毛细血管腔内见较多PAS淡染物沉积，继续氨氯地平降压及规律化疗(2016-04-07)。病程中无皮疹、关节痛、发热等肾外表现，精神、食欲、睡眠如常，无明显消瘦，目前大便正常。

既往史及个人史 2011年因心前区不适行冠脉造影检查发现冠状动脉狭窄，行冠状动脉支架置入术。

家族史 父亲有高血压病史，因“脑卒中”去世。

入院查体 体温36.5℃，脉搏74次/min，呼吸14次/min，血压141/82 mmHg。神志清，精神可，心肺无异常；腹软，可见陈旧性手术疤痕，无压痛、反跳痛；双下肢轻度水肿。

实验室检查

尿液 尿蛋白定量1.91～1.42 g/24h，尿沉渣红细胞217.8/ml(多形型)；C3 6.0 mg/L，α2巨球蛋白4.0 mg/L，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶39.2 U/(g·Cr)，视黄醇结合蛋白1.8 mg/L，Lyso<0.5 mg/L，尿渗量601 mOsm/(kg·H2O)。

血液 血红蛋白106 g/L，白细胞5.2×109/L，血小板计数146×109/L；白蛋白31.7 g/L，球蛋白17.1 g/L，尿素氮6.8 mmol/L，血清肌酐114.9 μmol/L，尿酸467 μmol/L，肝功能、电解质正常，空腹血糖5.11 mmol/L，胆固醇6.19 mmol/L，三酰甘油1.6 mmol/L ，脂蛋白(a)328 mg/L；

免疫学 IgG 4.17 g/L,IgA 2.17 g/L,IgM 0.923 g/L,IgE<20 IU/ml,类风湿因子<20 IU/ml； ANA，抗ds-DNA阴性，补体水平正常；抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞质抗体均阴性。免疫球蛋白冷沉淀51.46 mg/L正常。血单特异性游离轻链κ FLC 23.65 mg/L、λ FLC 12.39 mg/L、κ/λ 1.91，免疫固定电泳图谱未见明显异常单克隆免疫球蛋白。

其他 肾脏超声：左肾115 mm×47 mm×57 mm，右肾107 mm×51 mm×53 mm，肾皮质厚度不清，皮质回声增强，皮髓界限清楚，集合系统正常，双肾轮廓规则，包膜连续完整，双肾内未见肾盂、肾盏扩张。胸片：(1)右上肺陈旧性结核；(2)主动脉硬化。心电图：大致正常心电图。

肾活检病理

图1 肾小球系膜溶解，外周袢融合、瘤样扩张，见PAS阳性的栓子(A：PAS，×400)，内皮下大量嗜复红物沉积(B：PASM-Masson，×400)

光镜 37个肾小球中7个球性废弃，4个节段硬化，余正切肾小球体积增大、分叶状，系膜区中～重度增宽，见系膜溶解和结节形成，较多外周袢融合、瘤样扩张，内皮下见PAS阳性或弱阳性物质(图1)，个别球袢皱缩、囊腔相对扩张，囊壁节段增厚分层。PASM-Masson：肾小球内皮下大量、系膜区节段、上皮侧偶见嗜复红物沉积，较多外周袢分层。肾小管间质急性病变中度，多灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落，合并慢性病变轻度，多灶性小管萎缩、基膜增厚，间质较多单个核细胞浸润，间质纤维化+～++。小动脉节段和全层透明变性，小叶间动脉弹力层增厚分层。

免疫荧光 IgA++、IgM++，呈颗粒状弥漫分布于系膜区和血管袢，且以血管袢为主(图2)。IgG、C3袢腔内容物阳性。C1q阴性。Fibrin：袢腔内容物阳性。κ轻链+、λ轻链 ++，呈颗粒状弥漫分布于系膜区及血管袢，亦以血管袢为主。荧光染色袢腔内容物IgG1、IgG2、IgG3、IgG4均阳性。

图2 IgA、IgM呈颗粒状沉积于肾小球系膜区和血管袢，且以血管袢为主(IF，×400)

图3 肾小球毛细血管袢内皮下疏松、区域增宽，内皮下电子致密物沉积(EM)

电镜 肾小球系膜区显著增宽，系膜细胞增生伴基质增多，系膜区较多高电子密度的致密物沉积。肾小球毛细血管袢开放尚好，毛细血管袢基膜厚580～930 nm，较多毛细血管袢见插入和新的基膜形成，多处毛细血管袢内皮下疏松、区域增宽，增宽的内皮下见高电子密度的致密物沉积，部分电子致密物成筛网状，内皮下疏松致部分毛细血管袢腔狭小，内皮下亦见脂质空泡和纤维蛋白分布，上皮侧偶见高电子密度的致密物沉积(图3)。肾小球足细胞足突融合30%～40%，节段足突剥离、基膜裸露。

诊疗分析 本例患者临床特点如下：(1)老年男性，因直肠腺癌、肝转移性肿瘤先后行手术治疗，手术前无肾脏疾病史；(2)肝转移性肿瘤术后行贝伐珠单抗联合卡培他滨化疗，化疗近2年后出现蛋白尿并逐渐进展至肾病综合征，伴血压升高、肾功能减退；(3)肾脏病理提示肾小球内皮细胞病变明显伴系膜溶解，系膜区、内皮下和上皮侧见电子致密物沉积；(4)病程中无皮疹、关节疼痛、雷诺现象等肾外表现，自身抗体阴性，补体正常。根据患者临床表现及病理特点，肾脏损害的病因考虑以下几种可能：

冷球蛋白血症肾损害 冷球蛋白血症肾损害可表现为内皮下大小不一、PAS强阳性的沉积物，袢腔内常见由冷球蛋白组成的栓子。冷球蛋白形成的免疫复合物沉积在肾脏和血管壁，损伤内皮细胞，常见于感染性疾病、自身免疫性疾病或淋巴增生性疾病等。本例患者光镜下肾脏损害表现为肾小球系膜弥漫增生，袢腔内见较多PAS阳性或弱阳性的栓子，但患者无皮肤紫癜、关节炎、雷诺现象等肾外受累的表现，冷球蛋白水平正常，无低补体血症，故不支持冷球蛋白血症肾损害的诊断。

肿瘤相关肾小球疾病 多种实体瘤和血液系统肿瘤都可通过直接侵犯或转移、瘤负荷增加、免疫介导等机制引起肾脏损害。肿瘤相关肾小球疾病的病理改变多样，其与原发性肾小球疾病单纯从组织形态学改变上难以鉴别，主要特征为发病时间与原发肿瘤存在相关性，当肿瘤根治或缓解时肾脏损害好转，肿瘤复发或恶化时肾损害再发或加剧[1]。其中直肠癌引起的肾小球疾病主要有膜性肾病、微小病变肾病、急进性肾小球肾炎等[2]。本例患者在直肠癌术后4年余、肝转移性肿瘤术后近2年出现蛋白尿，最近1年肾损害进行性加重，期间多次复查肿瘤标志物及影像学检查均稳定，故不支持肿瘤相关肾损害疾病的诊断。

化疗药物相关肾损害 多种化疗药物如丝裂霉素、抗血管内皮生长因子(VEGF)单抗、酪氨酸激酶抑制剂等均可引起肾小球足细胞和/或内皮细胞损伤，产生蛋白尿(表1)[2]。本例患者所使用的化疗药物为贝伐珠单抗和卡培他滨，其中贝伐珠单抗是一种针对VEGF配体的单克隆抗体，也是最常引起肾小球损伤的化疗药物之一[3]。肾损害可表现为蛋白尿、高血压、急性肾损伤，病理改变多为TMA或膜增生样病变，部分患者伴免疫复合物沉积[2,4]。卡培他滨引起肾脏损害的不良反应尚无报道。本例患者使用贝伐珠单抗化疗近2年后出现蛋白尿并逐渐进展至肾病综合征，伴血压明显升高、肾功能减退，肾脏病理提示显著的内皮细胞损伤，伴有系膜溶解，系膜区、内皮下和上皮侧可见电子致密物沉积，排除肿瘤、冷球蛋白血症及其他原因导致的膜增生性病变，符合贝伐珠单抗相关肾损害的特点。

表1 化疗药物引起的肾小球损伤

TMA：血栓性微血管病；VEGF：血管内皮生长因子；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白

最后诊断 (1)贝伐珠单抗相关肾损害；(2)直肠癌术后；(3)肝转移性肿瘤术后。

患者停用贝伐珠单抗2个月后随访，经氯沙坦钾氢氯噻嗪片、非洛地平治疗血压正常，复查尿蛋白定量1～2 g/24h，血清白蛋白及血清肌酐均恢复正常。

讨 论

抗VEGF药物是一类抑制肿瘤血管生成的药物，广泛应用于晚期结直肠癌、肺癌、乳腺癌等，又分为针对VEGF配体的大分子单抗(如贝伐珠单抗)或可溶性受体及针对下游信号传导途径的小分子酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替尼、索拉非尼等[5-6]。肾损害为此类药物常见的不良反应，多表现为无症状性蛋白尿，少数出现大量蛋白尿甚至肾病综合征。

抗VEGF药物肾损害的临床病理特征 据报道，抗VEGF药物治疗过程中发生蛋白尿的比例为18.7%，其中大量蛋白尿/肾病综合征的发生率为2.4%。使用小剂量贝伐珠单抗(<10 mg/kg)蛋白尿的发生率达21%～41%，较大剂量(≥10 mg/kg)蛋白尿的发生率则高达22%～63%。贝伐珠单抗治疗过程中高血压的发生率约为23.6%[3]。使用抗VEGF药物治疗后出现蛋白尿的时间不等，最早1周，长达数年之后均有报道(范围0.25～30个月)[6]。药物剂量和疗程、原发肿瘤的类型、合并使用其他肾毒性药物及肾脏基础疾病等因素可能影响此类药物发生肾脏损害的风险，停药后肾损害则可减轻或逆转[7-8]。

尽管使用抗VEGF药物出现肾脏损害的发生率高，但此类患者进行肾活检的较少，且多为个案报道。目前报道的贝伐珠单抗相关肾损害病理改变多为局限于肾脏的TMA，也可表现为膜增生样病变，亦有个案报道表现为冷球蛋白血症肾损害、免疫复合物介导的增生性肾小球肾炎、微小病变肾病、新月体肾炎、间质性肾炎等，而酪氨酸激酶抑制剂引起的肾损害则多表现为微小病变肾病或塌陷型局灶节段性肾小球硬化[2,4,9-12]。迄今一项样本量最大的单中心研究结果显示，100例使用抗VEGF药物后出现肾损害并行肾活检的患者中，73例病理表现为TMA，其中61例有贝伐珠单抗用药史，另有21例表现为微小病变肾病或塌陷型局灶节段性肾小球硬化，其中1例曾使用贝伐珠单抗，其余20例均使用过酪氨酸酶抑制剂[6]。

此外，本例患者肾小球系膜区尚可见IgA沉积，是否考虑合并IgA肾病？Roncone等[13]曾报道一例肾细胞癌术后的患者，采用贝伐珠单抗化疗后出现蛋白尿，肾活检提示为TMA样病变伴IgA弥漫沉积，而该患者化疗前手术切除的肾组织病理显示未被癌细胞浸润的肾组织结构基本正常，免疫荧光IgA阴性。Yahata等[4]报道一例直肠癌术后采用贝伐珠单抗治疗出现尿检异常的患者，肾活检提示TMA伴IgA沉积(+++)，该例患者停用贝伐珠单抗后尿蛋白转阴，尿隐血持续阳性，重复肾活检提示肾小球病变明显减轻，免疫荧光IgA强度减弱(+)。对既往文献进行总结显示12例使用贝伐珠单抗后肾活检表现为TMA的患者，5例均伴有IgA沉积，1例伴有IgM沉积。

抗VEGF药物引起肾脏病理免疫复合物沉积的机制目前并不明确。已知贝伐珠单抗是一种重组人源化IgG1亚型的单克隆抗体，而上述病例均未见明显IgG沉积，因而可排除沉积物为贝伐珠单抗-VEGF免疫复合物。由于部分患者同时伴有血清IgA水平升高，有作者推测这种IgA沉积可能与贝伐珠单抗影响胃肠道黏膜通透性，产生了黏膜性IgA有关[4]。此外，本例患者曾因肿瘤转移行肝脏部分切除，也可能与由此导致的IgA清除减少有关。

抗VEGF药物肾损害的机制 研究表明，抗VEGF药物引起的肾脏病理改变主要与局部VEGF水平下降有关。足细胞是肾小球内VEGF的主要来源，其与内皮细胞表面的VEGF受体之间的跨膜信号传导在维持肾小球滤过膜的结构和功能的完整性方面起着重要作用。将动物足细胞VEGF进行药物处理或基因敲除后，VEGF表达下降可导致肾小球内皮细胞损伤，出现系膜溶解、微血管瘤形成，严重时出现TMA[14-16]。经贝伐珠单抗治疗的患者，TMA样改变多局限于肾脏，几乎不或很少引起其他部位微血管病变，且循环中的VEGF不受肾小球足细胞VEGF基因敲除的影响，静脉给予VEGF并不能减轻处理后的大鼠肾损伤程度(仅在较大剂量时才稍有缓解)，这些证据均表明此类药物对肾脏的影响与靶向阻断局部VEGF的作用有关[13,17]。此外，阻断VEGF功能后肾脏修复功能受损，肾小球选择性通透性下降及高血压的进展也可能加重了蛋白尿及肾小球硬化风险。

抗VEGF药物引起的高血压则可能与药物对全身血管的影响有关。阻断VEGF可降低血管内皮细胞的更新能力，促进细胞凋亡，同时引起一氧化氮、前列环素等血管扩张因子分泌下降，从而导致外周血管阻力增加，引起血压升高[5]。

抗VEGF药物合并肾损害的预后 使用抗VEGF药物前应仔细询问病史，如既往已有慢性肾脏疾病病史，应权衡药物使用的利弊。在用药过程中需监测血压及尿检，如血压升高，首选血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。如出现蛋白尿<2 g/24h可继续原方案化疗，蛋白尿≥2 g/24h应暂停用药，如出现肾病综合征则应永久停用该药物[18]。

据Izzedine等[6]报道，合并肾损害的患者平均需使用3种降压药物。经过平均1年的随访观察，44%患者均因肿瘤进展死亡，1例更换抗VEGF药物种类后蛋白尿缓解，肾功能稳定，3例继续使用贝伐珠单抗治疗者出现全身TMA表现(溶血、血小板减少等)，其中2例肾功能稳定，1例恶化，100例患者无1例需透析治疗。但也有使用贝伐珠单抗治疗后进展至终末期肾病需透析治疗的个案报道[19]。由于大部分患者在肾功能出现明显恶化前死于肿瘤进展，因而此类药物对肾功能的远期影响尚难以判断。

需要指出的是，肿瘤与肾脏之间本身存在千丝万缕的联系。免疫抑制剂如细胞毒药物等可导致发生肿瘤的风险增加，而潜在的恶性肿瘤也可导致多种肾小球和肾间质、血管病变[20]。化疗过程中出现肾脏损害时，切忌武断结论与化疗药物相关，仍应密切监测有无肿瘤复发，排除肿瘤相关肾小球疾病，以免延误治疗时机。

小结：本文报道一例使用贝伐珠单抗治疗后出现肾脏损害的病例，肾活检提示明显内皮细胞病变伴系膜溶解，系膜区、内皮下和上皮侧可见电子致密物沉积。使用抗VEGF药物前后应注意评估患者尿检及肾功能，权衡用药的利与弊，根据情况调整化疗方案。此外，临床在用药过程中出现肾损害时，仍需密切监测有无肿瘤复发，排除肿瘤相关肾小球疾病。

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(本文编辑 律 舟 莫 非)

Protenuria and hypertension after bevacizumab treatment

ANYu,WUYan,LIUZhihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

A 63-year-old man with metastatic liver cancer was treated with bevacizumab and capecitabine.He presented with proteinuria about 2 years after the initiation of chemotherapy.Chemotherapy was continued and he progressed to nephrotic syndrome with severe hypertension and mild renal dysfunction.Renal biopsy revealed obvious endothelial damage with mesangiolysis.Electron microscopy showed mesangial,subendothelial and electron-dense deposits.According to the clinical manifestation and histological change,bevacizumab was the probable cause of renal damage in this patient.

bevacizumab membranoproliferative glomerular nephritis endothelial damage tumor

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.01.021

南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2016-07-05