不同分级放射性肺炎的临床特征及其影响因素

刘锐锋 ，魏世鸿，罗宏涛，董玉梅，魏玺义，王小虎1，

(1兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2甘肃省肿瘤医院)

不同分级放射性肺炎的临床特征及其影响因素

刘锐锋1,2，魏世鸿2，罗宏涛2，董玉梅2，魏玺义2，王小虎1，2

(1兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2甘肃省肿瘤医院)

目的探讨不同分级放射性肺炎(RP)的临床特征及影响因素。方法按照全美肿瘤放射治疗协作组RP评价标准，选取放疗后3个月内发生RP患者50例，其中RP 2级16例，3级22例，≥4级12例。比较不同分级RP患者临床特征、治疗模式、剂量学相关指标的差异。结果临床特征方面，不同分级RP患者放疗前KPS评分、临床分期以及放疗后免疫功能状态差异均有统计学意义(P均<0.05)；治疗模式方面，不同分级RP患者照射剂量、诱导化疗周期、是否合并靶向治疗、RP出现时间、影像学渗出范围比较有统计学差异(P均<0.05)；放射剂量学方面，不同分级RP患者肿瘤体积(GTV)、患肺体积、GTV剂量、计划靶体积、双肺V20、双肺V25、双肺V30、患肺V5、患肺V10、患肺V20、患肺V25、患肺V30差异均有统计学意义(P均<0.05)。结论RP严重程度分级与患者临床特征、治疗模式、放射剂量有关，GTV和双肺受照射体积是影响RP严重程度的主要剂量学指标。

放射性肺炎；胸部肿瘤；放射治疗；临床特征；影响因素

放射性肺炎(RP)是肺癌及其他胸部肿瘤放疗的常见并发症，其严重程度对患者预后有重要影响，严重RP患者往往出现不可逆肺功能改变，甚至危及生命。如何降低RP发生率，特别是降低高分级RP的发生率，对于提高肺癌及其他胸部恶性肿瘤的疗效、改善患者生活质量、延长生存期具有重要的意义。为此，本文分析不同分级RP的临床特征及影响因素，以期为临床减少严重RP的发生提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2012年1月～2014年1月在甘肃省肿瘤医院行胸部放疗并诊断为RP 50例，男46例、女性4例，年龄40～72岁、平均59.1岁；其中肺癌42例，食管癌8例。病理分型：鳞癌26例, 腺癌14例，小细胞癌3例；临床分期：Ⅱ期4例，Ⅲ期36例，Ⅳ期10例。照射方式：三维适形放疗(3D-CRT)20例，适形调强放疗(IMRT)30例；照射剂量：≤60 Gy 者16例，>60 Gy者34例。50例中，46例接受诱导化疗，均为含铂类药物的2药联合方案，≥3个周期者37例；10例行同步化疗，为NP或TP方案；12例接受靶向治疗；12例接受辅助化疗。

1.2 放疗方法 放疗前患者均签署放疗知情同意书。采用3D-CRT或IMRT，常规分割，照射剂量根据病理类型而不同。非小细胞肺癌和食管鳞癌60～70 Gy/30～35次，小细胞肺癌50～60 Gy/25～30次。计划必须达到危及器官限量：双肺受到20 Gy以上剂量照射的肺体积占全肺总体积的百分数(V20)<30%、V30<20%，平均肺剂量(MLD)<15 Gy，心脏V40<30%、V30<40%，脊髓最大剂量<45 Gy。计划完成后根据生成剂量-体积直方图(DVH)统计相关剂量学参数。

1.3 外周血淋巴细胞亚群检测 于放疗前及放疗结束各采静脉血2 mL进行外周血淋巴细胞亚群检测，评价患者免疫功能。淋巴细胞亚群检测采用流式细胞术，检测过程由本院检验科专业人员负责；流式抗体购自美国BD公司，仪器为美国BD公司的FASCalibur流式细胞仪。免疫功能诊断标准：CD3+、CD4+、CD4+/CD8+任意一项低于正常范围，均诊断为免疫功能低下；其中CD4+/CD8+>0.7～0.9为轻度低下，0.5～0.7为中度低下，<0.5为重度低下[1]。

1.4 RP诊断及分级 按照全美放射治疗协作组(RTOG)RP分级标准[2]，对急性放射性肺损伤进行诊断和分级。0级：无变化；1级：轻度干咳或劳累时呼吸困难；2级：持续咳嗽需麻醉性止咳药，或稍活动即呼吸困难，但休息时无呼吸困难；3级：重度咳嗽，对麻醉性止咳药无效，或休息时呼吸困难，临床或影像学检查有急性RP的证据，间断吸氧或可能需类固醇治疗；4 级：严重呼吸功能不全，需持续吸氧或辅助通气治疗；5级：导致患者死亡。2级以上为需要进行积极治疗的RP。以CT作为影像学评价的主要依据，根据射线入射方向判定炎性渗出位于照射野内或野外，在射野方向上者为野内渗出，而射野照射方向以外或照射范围以外者为野外渗出。

2 结果

2.1 不同分级RP患者的临床特征 RP 2级16例，3级22例，≥4级12例。不同分级RP患者放疗前KPS评分、临床分期、放疗后免疫功能状态差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 不同分级RP患者的临床特征

2.2 不同分级RP患者的治疗模式 不同分级RP患者照射剂量、诱导化疗周期、是否合并靶向治疗、RP出现时间、影像学渗出范围比较有统计学差异(P均<0.05)。见表2。

表2 不同分级RP患者的治疗模式

2.3 不同分级RP患者放射剂量学相关指标比较 不同分级RP患者肿瘤体积(GTV)、患肺体积、GTV剂量、计划靶体积(PTV)、双肺V20、双肺V25、双肺V30、患肺V5、患肺V10、患肺V20、患肺V25、患肺V30差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表3。

表3 不同分级RP患者放射剂量学相关指标比较

3 讨论

文献报道，临床有症状的RP发生率为5%～15%[3]，且多发生在照射后1～6个月, 其中照射后2～3个月为发病高峰[4]。RP一旦发生，严重影响患者肺功能，且延误肿瘤的治疗，影响患者预后。RP的发生发展是在胸部放射治疗的基础上的一个多因素、多步骤过程，与放射物理学因素、患者基本状况方面、放射生物因素等均相关。根据RTOG急性RP分级诊疗标准，1级RP基本无需处理，但2～4级均需给予积极的处理，特别是3、4级RP均需要大剂量激素治疗且疗效往往较差。因此RP严重程度是真正决定预后的主要因素[5]。因此，研究不同分级RP在临床特征、剂量学方面的特点，对于预防高分级RP的发生，改善胸部肿瘤患者预后方面具有重要的意义。

本研究结果表明，不同分级RP患者放疗前KPS评分、疾病分期、放疗后免疫功能状态方面差异有统计学意义。患者身体状况是决定肿瘤治疗方法的首要因素，良好的身体状况往往能够耐受较强的放射治疗且取得较好效果[6]。身体状况较差的患者往往是一些高龄、晚期肿瘤患者，存在肺功能异常、免疫功能异常、肿瘤体积巨大、肺脏受照射体积较大等因素，势必导致严重RP的发生率增高[7]。此外，机体的免疫功能异常与恶性肿瘤的发生、发展、转移及预后密切相关。T 淋巴细胞亚群是反映细胞免疫功能的重要指标之一[8]，CD4+/CD8+下降表示患者处于免疫抑制状态[9]。当机体出现免疫功能低下时，一些炎性细胞因子IL-6、TNF-ɑ、TGF-β)持续升高，导致肺组织的炎性渗出性改变，并发展为肺纤维化[10]。本研究中， 38例RP患者出现免疫功能重度低下，其中12例表现为4级以上RP。因此，放疗中免疫功能的变化可作为放射性肺损伤发生及严重程度预测指标之一。由于Ⅲ期肺癌患者主要治疗模式为放化疗综合治疗[11]，故RP主要发生在Ⅲ期患者；Ⅳ期患者能够实施放疗的患者较少，各级RP在Ⅲ期患者中发生率均较高。

研究显示，照射剂量≤60 Gy、≥3个周期诱导化疗、未合并靶向治疗者发生严重RP患者比例较高[12,13]。≤60 Gy剂量照射的病例大多因肿瘤体积太大或患者一般状况差，无法耐受较高放疗剂量，治疗中其更易发生高分级RP。相反，接受较高剂量(>60 Gy)放疗的的患者往往具有较佳的体力状况，且肿瘤体积较小，即使发生RP，也多为2～3级。诱导化疗可以增加RP的风险，且随化疗周期数的增加而风险更高，因为化疗药物会通过引起间质性肺炎、肺水肿、肺纤维化、肺静脉闭塞和支气管阻塞等原因导致肺损伤[14]。本研究中，≥3个周期诱导化疗的患者高分级RP的比例增高，而同步化疗组并未显示出不同分级RP发生的差异；这说明同步化疗并未明显增加严重RP的发生，而随着诱导化疗周期的增多，严重RP的发生率增高。有研究表明，诱导化疗或巩固化疗与同步放化疗比较，增加了血液学和肺部毒性反应，并未提高患者疗效[15]，我们的研究结果与此结论一致。对于放疗联合靶向治疗的问题，本文研究由于合并靶向治疗患者比例仅为20%，因此本研究结果不能说明联合靶向治疗对RP严重程度的影响。影像学所见渗出范围反应了肺部炎症的分布范围，范围越大，肺通气和弥散功能受损程度越严重，RP的程度也就越严重。

本研究显示，肿瘤体积的大小是影响RP严重程度的主要因素。此外，双肺V20、双肺V30、患侧肺体积及患肺V5～V30不同分级RP患者均存在统计学差异，表明RP发生的严重程度与双肺20 Gy以上受照射体积以及患肺受照射体积有关。既往有许多研究关注治疗剂量对RP发生率的影响，表明治疗剂量大小不仅与RP的发生率相关，也与其严重程度相关；MLD也是一个预测RP的重要指标，其增加与放射性肺损伤的发生呈正相关。尽管有大量回顾性研究显示DVH参数与RP的发生具有一定相关性，但目前仍没有一个标准的预测指标。结合本研究结果，我们认为尽可能减少正常肺组织的受照射体积及受照射剂量是降低严重RP发生的主要措施。

[1] 蔡勇,张雪梅,杨静贤,等.放射治疗对肿瘤患者细胞免疫功能的影响[J]. 北京医科大学学报,1999,4(34):101.

[2] Cox JD, Stetz J, Pajak TF. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer ( EORTC) [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995,31( 5):1341.

[3] 程文芳，钱飞宇，李云英. 肺癌放疗与RP的研究[J]. 实用肿瘤学杂志，2000,14 (4):274-275.

[4] Liao ZX，Travis EL，Tucker SL. Damage and morbidity form pneumonitis after irradiation of partial volumes of mouse lung[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995,32(5):1359-1370．

[5] 张彦萍, 刘锐锋, 王小虎, 等. 激素联合中药治疗RP疗效观察[J]. 新中医, 2015, 47(4): 53-54.

[6] Kim M. Factors predicting radiation pneumonitis in locally advanced non-small cell lung cancer [J]. Radiat Oncol J, 2011,29(3):181-190.

[7] Beyer M, Schultze JL. Regulatory T cells in cancer[J]. Blood, 2006,108(3):804-811.

[8] Filaci G, Fenoglio D, Fravega M, et al . CD8+CD28-T regulatory lymphocytes inhibiting T cell proliferative and cytotoxic functions infiltrate human cancers[J]. J Immunol, 2007,179(7):4323-4334.

[9] 张毅, 任秦有, 郑瑾, 等. 放射性肺损伤的研究进展[J]. 现代肿瘤医学,2015,23(5):712-715.

[10] 王毓洲, 应红艳, 赵林, 等. 局部晚期非小细胞肺癌同步化放疗与序贯化放疗比较的 Meta 分析[J]. 循证医学, 2007,7(3): 152-157.

[11] 张彬, 乔田奎. 肺癌同期放化治疗中放射性肺损伤的相关因素分析[J]. 肿瘤防治研究, 2010,37(5):578-581.

[12] 朱向帜, 王绿化, 王颖杰, 等. 三维适形放疗局部晚期非小细胞肺癌的RP风险因素研究[J].中华放射肿瘤学杂志,2007,26(6):421-426.

[13] Mao J, Kocak Z, Zhou S, et al. The impact of induction chemotherapy and the associated tumor response onsubsequent radiation-related changes in lung function and tumor response[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007，67(5):1360-1369.

[14] Curran WJ, Paulus R, Langer CJ, et al. Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer: randomized phase III trial RTOG9410[J]. J Natl Cancer Inst, 2011,103(19):1452-1460.

[15] Nanda A, Dias-Santagata DC, Stubbs H, et al. Unusual tumor response and toxicity from radiation and concurrent erlotinib for non- small cell lung cancer[J]. Clin Lung Cancer, 2008,9(5):285-287.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.33.027

R563.1

B

1002-266X(2017)33-0078-04

甘肃省科技厅青年科技基金计划(145RJYA275)；甘肃省卫生行业科研计划(GSWSKY-2015-35)。

魏世鸿(E-mail： weishihong100@163.com)

2017-06-06)