中药整合药理学计算平台的开发与应用

许海玉 刘振明 付岩 张彦琼 于建军++郭非非++唐仕欢++吕传宇 苏瑾 崔如意 杨洪军

[摘要]以中醫药大数据为驱动，模型构建和生物信息技术为手段，该课题组开发一个网络版的中药整合药理学数据和计算平台。本平台以中医药大数据（中药方剂数据库、中药材数据库、中药成分数据库、疾病症状靶标数据库）为支撑，以人工智能、数据挖掘、网络科学等为手段，构建满足个体需求的自助式服务平台。通过建立“中药方剂化学成分作用靶标疾病靶标”多维度关联的有效工具，能够有效揭示中药药效物质基础及其分子机制。中药整合药理学数据和计算平台在中药质量评价、中药临床重定位、中医原创思维揭示、方剂配伍的分子机制、中药新药研发等方面，具有较好的应用前景。

[关键词]整合药理学； 中医药大数据； 网络药理学； 数据挖掘； 网络靶标预测

Exploiture and application of an internetbased Computation Platform for

Integrative Pharmacology of Traditional Chinese Medicine

XU Haiyu1， LIU Zhenming2， FU Yan3， ZHANG Yanqiong1， YU Jianjun4， GUO Feifei1，

TANG Shihuan1， LV Chuanyu2， SU Jin1， CUI Ruyi1， YANG Hongjun1*

（1. Institute of Chinese Materia Medica， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；

2. School of Pharmaceutical Sciences， Peking University， Beijing 100191， China；

3. Academy of Mathematics and Systems Science， Chinese Academy of Sciences， Beijing 100190， China；

4. Computer Network Information Center， Chinese Academy of Sciences， Beijing 100190， China）

[Abstract]Recently， integrative pharmacology（IP） has become a pivotal paradigm for the modernization of traditional Chinese medicines（TCM） and combinatorial drugs discovery， which is an interdisciplinary science for establishing the in vitro and in vivo correlation between absorption， distribution， metabolism， and excretion/pharmacokinetic（ADME/PK） profiles of TCM and the molecular networks of disease by the integration of the knowledge of multidisciplinary and multistages In the present study， an internetbased Computation Platform for IP of TCM（TCMIP， wwwtcmipcn） is established to promote the development of the emerging discipline Among them， a big data of TCM is an important resource for TCMIP including Chinese Medicine Formula Database， Chinese Medical Herbs Database， Chemical Database of Chinese Medicine， Target Database for Disease and Symptoms， et al Meanwhile， some data mining and bioinformatics approaches are critical technology for TCMIP including the identification of the TCM constituents， ADME prediction， target prediction for the TCM constituents， network construction and analysis， et al Furthermore， network beautification and individuation design are employed to meet the consumer′s requirement We firmly believe that TCMIP is a very useful tool for the identification of active constituents of TCM and their involving potential molecular mechanism for therapeutics， which would wildly applied in quality evaluation， clinical repositioning， scientific discovery based on original thinking， prescription compatibility and new drug of TCM， et al.endprint

[Key words]integrative pharmacology； the big data of traditional Chinese medicine； network pharmacology； data mining； network target prediction

中医药学是中国古代科学的瑰宝，也是打开中华文明宝库的钥匙。如何进行中药现代研究？王永炎院士认为，“中药是一个复杂的化学体系，生物机体也是一个复杂的生命体系，使得中药的化学物质实体与机体生命活动的交互规律，尚未形成有效模式和方法学体系，也就成为制药中药现状研究的瓶颈问题。该问题解决，必须采取整合药理学策略，开展多层次、多环节研究”[1]。2014年，中药整合药理学提出并迅速发展，在国内、国外已发表多篇论文，在代谢产物识别、中药药代动力学预测、靶标预测和网络分析、体外生物活性评价等关键技术方面也已取得一些重要进展[29]，然而，到目前为止，在计算分析方面尚未形成完整的研究平台，制约了整合药理学研究策略在中药研究中的应用。为此，在大数据和人工智能背景下，中国中医科学院中药研究所联合北京大学药学院、中国科学院相关机构，构建中药整合药理学计算平台（TCMIP，wwwtcmipcn），有利于进一步发展整合药理学研究新方法和技术，完善研究体系，拓展在中医药领域应用。

1平台概述

中药整合药理学以多学科交叉、融合为基础，采用 “整体与局部”、“体内ADME過程与活性评价”、“体外与体内”等多层次、多环节的整合研究，搭建中医传统知识与现代科学之间的一座桥梁。本课题组以中医药大数据为基础，以人工智能、数据模建和挖掘、网络科学等学科的方法和技术为支撑，实现自助式服务模式，构建中药整合药理学计算平台。该平台将在中药药效物质基础、分子机制探讨、质量控制、中药新药研发以及中药临床精准用药等方面有较好的应用，也为中医原创思维的科学价值揭示和传承名医经验总结提供技术支撑，可供中医药院校、科研院所、医院、制药企业等从业人员学习和研究使用。

2平台数据库

世界范围的信息化变革使得每个行业都面临着大数据问题，当前大数据为中医药现代化打开“机遇之窗”，也是整合药理学研究的基石。在中药整合药理学计算平台中，目前有4大数据库：中药方剂数据库、中药材数据库、中药成分数据库、疾病/症状靶标数据库。其中，中医方剂数据库和中药材数据库是连接中医临床和传统知识与现代科学之间的桥梁数据库；中药成分数据库和疾病/症状靶标数据库是对揭示中药方剂的化学物质实体与机体生命活动之间交互规律提供支撑。4大数据库之间逻辑关系见图1。

21中药方剂数据库依据《中华人民共和国卫生部药品标准——中药成方制剂》，收录由中医传承辅助系统系统整理的4 052种中成药，主要记载方剂名称、剂型、服用方法、方剂功效、治疗中医疾病名称、方剂组成（包括药材名称、用量、方剂地位）等信息，并对方剂名称、剂型、服用方法等字段进行结构化，从而实现查询功能。

22中药材数据库依据2015年版《中国药典》，收录400余味常用中药材，包括每一味药材的中文名称、拉丁名、性味归经、基原、产地、采集期、功效等信息，同时，对性、味、归经、功效、产地等字段进行结构化，从而实现查询功能。其中化学成分信息（CAS号、中文名称、英文名称、分子式、相对分子质量、药理作用）等来源于文献和开源性中药数据库。

23中药成分数据库收录上述400余味常用中药材所含的13万余个化合成分信息，包括成分名称、CAS号、中文名称、英文名称、分子式、相对分子质量、理化性质、药物代谢性质、药理作用。

24疾病/症状靶标数据库整合Drugbank（https：//wwwdrugbankca/），OMIM（http：//www.omin.org/），HPO（http：//humanphenotypeontologygithubio/），TTD（http：//biddnusedusg/group/cjttd/），KEGG（http：//wwwkeggjp/）等数据库资源，提取治疗疾病或症状的药物名称、药物疗效和临床应用，以及药物靶标的基因和蛋白质相关信息，并可按照疾病或者症状关键词进行检索。

3中药整合药理学计算平台功能模块

整合药理学围绕中药方剂的传统知识、物质基础、体内代谢、活性预测与评价等多个核心环节，突出中医药作用特点，以大数据库为依托，采用人工智能、数据挖掘、网络计算科学等方法和技术，突破中医药传承与发展面临的关键科学问题。实现中药（含方剂）信息、成分信息、疾病/症状靶标信息等的管理、检索、分析、活性预测等功能，从数据导入和转化、功能模块和计算结果3个层级，实现中药方剂“化学成分体内过程网络靶标药理作用中医理论”多维度关联分析，主要功能模块有：中药成分识别、ADME预测、靶标预测、网络构建与分析、“组效”关系构建等。在中药整合药理学V10版本，已实现药物靶标预测、药物多层次网络构建、分析以及可视化的功能模块，见图2。

31检索、查询针对中药整合药理学4个数据库（中药方剂数据库、中药材数据库、中药成分数据库和疾病靶标数据库），可进行以下内容的检索：中药方剂数据库中方剂名称、功效、方剂类型、服用方法、方剂组成等信息；中药材数据库中中药名称、拉丁名、性味归经、基原、产地、功效及其所含化合物等信息；中药成分数据库中中英文名称、CAS号、相对分子质量、物理化学性质以及药物代谢性质等；疾病/症状靶标数据库，可以疾病或症状的英文关键词进行快速检索，获得治疗相关疾病或症状的药物及其靶标信息。

32靶标预测和共性靶标分析基于化学信息学的药物靶标预测方法分为：基于配体特征的预测、基于蛋白质结构特征的预测和基于数据挖掘方法的预测。本平台目前采用二维结构相似性搜索，即采用MACCS分子指纹，使用开源软件OpenBabel[7]来进行化学指纹特征的提取，并采用Tanimoto系数定义的相似度计量方法，通过与FDA上市药物进行相似性打分（Score>06），并提取作用靶标，最后将中药药物成分的靶标预测结果持久化存储，中药成分数目和靶标总数目见表1。共性靶标分析，即不同中药作用于相同靶标，说明中药之间存在协同或者拮抗作用，共性靶标越多，说明协同作用或者拮抗作用越强，为科学揭示中药方剂的配伍理论提供科学依据，共性靶标分析结果见表2。endprint

33网络构建和分析、可视化基于药物靶标与疾病/症状靶标之间的相互作用网络，建立中药靶标疾病基因互作网络；以“节点连接度（degree）” 的2倍中位数为卡值，选取中药靶标疾病基因互作网络的核心节点（hubs）；在构建关键节点子网的基础上，以“degree”、“节点紧密度（closeness）”和“节点介度（betweenness）”的中位数为卡值，选取同时满足3个卡值的节点为中药方剂矫正疾病失衡网络的候选靶标；然后，通过对上述药物候选靶标所参与的功能和通路进行富集分析，进一步挖掘中药缓解疾病关键病理环节的分子机制，并构建“中药方剂中药材化学成分核心靶标关键通路疾病关键病理环节”的多层次网络关联图，见图3，4。

34基因功能分析和通路分析为深入挖掘上述网络计算筛选得到的中药核心靶标的功能，本平台基于基因本体数据库（gene ontology，GO）和KEGG通路数据库，提取靶标基因或蛋白质的分子功能（molecular function）、细胞内定位（subcellular localization），及其所参与的生物学反应（biological process）和通路（pathway），并通过富集计算。针对中药方剂直接作用靶标和中药方剂治疗疾病的核心靶标，进行基因功能分析和通路分析，根据PValue排名前10展示在结果中，见表3，4。

4应用领域

中药整合药理学自2014年提出以来，发展十分迅速，已经被应用到元胡止痛片[3]、脑心通胶囊[10]、龙血竭肠溶片[11]等多个中药方剂的现代研究。中药整合药理学数据和计算平台在中药质量评价、中药临床重定位、中医原创思维诠释、方剂配伍的分子机制、中药新药研发等方面，均具有良好的应用前景。

41中药质量评价中药质量评价是有效性和安全性保障，如何建立与功效/活性相关联的中药质量控制方法，是当前的研究热点之一。前期，在元胡止痛片的研究中，采用“化学指纹代谢指纹网络靶标”和“肠吸收活性评价数据挖掘”的整合药理学研究模式，识别7个关键药效成分，在此基础上，进一步采用降维研究，获得最少3个质量标志物，能较为准确预测元胡止痛片的生物活性。为此，联合13家企业建立并发布“元胡止痛片的优质产品质量标准”的团体标准，为中药产品优质优价开辟一条新的道路。

42中医原创思维的科学内涵中医药是中华传统文化中最为璀璨的瑰宝之一，具有独特的、自成体系的原创思维，是我国最具有原始创新潜力的学科领域之一。整合药理学能够有效地揭示“异病同治”、“方剂配伍”、“扶正祛邪”等中医原创理论的分子机理，从分子层次上认识中医原创理论承载的科学内涵。

43中藥的临床精准定位如何实现中药的临床精准定位是中医药研究面临的关键科学问题之一。中药整合药理学数据和计算平台，可预测中药多成分的作用靶标，获得中药方剂缓解疾病网络调节机制，从分子层次确定中药作用的特点和疗效相关的生物学基础，为中药的临床精准定位和重定位提供科学依据。在前期，基于整合药理学策略，本课题组首次报道元胡止痛片具有抗抑郁作用[7]，进而，召开临床专家咨询会，将元胡止痛片的临床适应症优化为慢性疼痛伴有抑郁症状。

44中药新药研发中药整合药理学为中药新药研究与设计提供技术支撑。通过整合药理学研究，构建中药成分与活性之间的关联，当成分为活性高、成药性好的单体化合物时，即可开发为一类新药；获得一类活性物质，可开发成为有效部位中药新药（五类新药）；获得两类及以上活性物质，进一步通过配比优化，可获得组分中药新药。

5总结与展望

解析中药方剂与机体2个复杂体系之间的交互规律，是发现中医原创思维和促进中药新药研发的有效途径之一。中药整合药理学数据和计算平台，以中医药大数据为支撑，采用人工智能、数据挖掘、网络科学等学科的方法和技术，形成智能化和网络化的功能模块，构建中药多成分与活性之间关联，明确中药药效物质及其分子机制，为中药质量评价、分子机制阐释、临床定位、新药研发等方面提供强有力的数据和技术支撑，促进中医药现代化和国家化发展。

[参考文献]

[1]王永炎，杨洪军. 中小型中药企业大品种培育策略与路径分析[J].中国中药杂志，2014，39（5）：755.

[2]许海玉，杨洪军. 整合药理学：中药现代研究新模式[J].中国中药杂志，2014，39（3）：357.

[3]杨洪军，许海玉. 整合药理学元胡止痛方探索研究[M]. 北京：科学出版社，2015.

[4]Xu H， Shi Y， Zhang Y， et al. Identification of key active constituents of Buchang Naoxintong capsules with therapeutic effects against ischemic stroke by using an integrative pharmacologybased approach[J]. Mol Biosys，2016，12（1）：233.

[5]马艳，张迎春，陶野，等. 基于整合药理学策略的元胡止痛方研究进展[J].中国中药杂志，2015，40（6）：1048.

[6]Wang S， Xu H， Ma Y， et al. Characterization and rapid identification of chemical constituents of NaoXinTong capsules by UHPLClinear ion trap/Orbitrap mass spectrometry[J]. J Pharm Biomed Anal， 2015，111：104.

[7]Xu H， Tao Y， Lu P， et al. A computational drugtarget network for yuanhu zhitong prescription[J]. Evid Based Complement Alternat Med， 2013， 2013：658531.endprint

[8]Zhang Y， Xu H， Chen X， et al. Study on the application of intestinal absorption in vitro coupled with bioactivity assessment in Yuanhu Zhitong Preparation[J]. J Med Plants Res， 2012， 6（10）： 1941.

[9]Tao Y， Xu H， Wang S， et al. Identification of the absorbed constituents after oral administration of Yuanhu Zhitong prescription extract and its pharmacokinetic study by rapid resolution liquid chromatography/quadrupole timeofflight[J]. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci， 2013， 935： 1.

[10]Xu H， Shi Y， Zhang Y， et al. Identification of key active constituents of Buchang Naoxintong capsules with therapeutic effects against ischemic stroke by using an integrative pharmacologybased approach[J]. Mol Biosyst， 2016， 12（1）： 233.

[11]Xu H， Zhang Y， Lei Y， et al. A systems biologybased approach to uncovering the molecular mechanisms underlying the effects of dragon′s blood tablet in colitis， involving the integration of chemical analysis， ADME prediction， and network pharmacology[J]. PLoS ONE， 2014，9（7）： e101432.

[責任编辑张宁宁]endprint