66例静脉滴注莫西沙星不良反应报告分析

计紫超，赵环宇（首都医科大学附属北京同仁医院药学部，北京 100730）

莫西沙星口服和静脉制剂分别被123个和108个国家批准使用，用法均为每日一次，每次400 mg，适用于治疗呼吸道感染（社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性加重、急性细菌性鼻窦炎），有些国家，也可适用于盆腔炎性疾病、复杂和简单的皮肤和软组织感染以及复杂腹腔感染[1]。莫西沙星是第4代氟喹诺酮类抗菌药物，具有抗菌谱广、半衰期长、体内活性和生物利用度高、更少或更晚引起细菌耐药等特点，临床使用日渐广泛，但其引发的药品不良反应（ADR）病例也逐渐增加[2]。药物通过静脉直接入血，起效快，同时药液的微粒、浓度、渗透压、pH值等因素都是导致ADR发生的重要原因[3]。我院始建于1886年，是一所以眼科学、耳鼻咽喉科学为国家重点学科的大型综合三甲医院。医院设有59个临床和医技科室，开放病床1574张。笔者通过对我院2014年1 月– 2016年12月静脉滴注莫西沙星所致ADR报告进行回顾性分析，旨在探讨莫西沙星所致ADR的特点，为临床合理使用莫西沙星提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

我院自2014年1月– 2016年12月共收到自发呈报的ADR报表641例，其中静脉滴注莫西沙星所致ADR共计66例，占全院ADR报表的10.30%。上述报告均按国家药品不良反应监测中心的要求，填写ADR报告表，并通过网络呈报国家ADR监测中心。

1.2 方法

采用回顾性研究的方法，对我院66例静脉滴注莫西沙星所致ADR报告按照患者性别、年龄、用药情况、不良反应累及系统/器官及临床表现等进行描述性统计分析。ADR 因果关系根据国家ADR监测中心的ADR判断标准进行评价。ADR严重程度分级根据卫生部《药品不良反应报告和监测管理办法》中的标准进行评定。

2 结果

2.1 患者年龄与性别分布

66例ADR报告中，男性35例，女性31例。年龄最小28岁，最大94岁，平均年龄（67.33±20.12）岁。发生ADR患者的年龄与性别分布见表1。

2.2 莫西沙星用法用量

66例ADR报告中，给予先静脉滴注再口服序贯治疗1例（1.52%），所有口服和静脉滴注莫西沙星给药剂量均为0.4 g，qd。

2.3 ADR发生时间

66例ADR报告中，首次使用即发生不良反应15例（22.73%）。持续用药2 次及以上发生不良反应51例（77.27%）。最早出现症状者为首次给药10 min后，最迟为给药2周后。ADR发生时间及构成比详见表2。

表1 发生ADR患者的年龄与性别分布Tab 1 Distribution of patient's age and gender in ADR cases

表2 66例莫西沙星所致ADR发生时间及构成比Tab 2 The occurrence time and ratio of 66 ADRs induced by moxifloxacin

2.4 ADR累及系统/器官及临床表现

将66例ADR按累及系统/器官及临床表现进行分类统计，累及神经系统ADR最多（31.87%），其次为皮肤及其附件（26.09%）。见表3。

表3 66例莫西沙星所致ADR累及系统/器官及临床表现Tab 3 ADR-involved systems/organs and clinical manifestations of 66 ADRs induced by moxifloxacin

2.5 ADR报告类型及转归

66例ADR报告类型：一般的64例，严重的2例。转归：治愈19例，好转47例。引发严重ADR的相关药品、临床表现及转归见表4。

表4 引发严重ADR相关药品、临床表现及转归Tab 4 Related drugs, clinical manifestation and outcome of severe ADRs

3 讨论

3.1 ADR与性别和年龄的关系

本调查结果表明，66例ADR报告中，男性多于女性（35 : 31），但男女比例无明显差异；60岁以上患者发生ADR比例最高（69.70%）。老年人身体机能衰退、同时患有多种疾病、用药情况复杂，因此成为ADR的高发人群。随着年龄的增长，机体出现生理和病理的病变，老年人的肾小球滤过率、肾小管的排泄和重吸收功能减退。有研究表明，老年人的肾功能仅为年轻人的1/2，导致对药物的排泄减慢。其次老年人脂肪堆积比年轻人高，脂溶性的药物更容易在老年人体内蓄积，更易导致中毒，而莫西沙星是脂溶性药物，易通过血脑屏障，从而产生中枢毒性作用[4]。

3.2 ADR发生时间

本调查结果表明，66例ADR报告多发生于用药1 ～ 10 d以内（75.76%），最短者第一次输注10 min即出现瘙痒、静脉炎。据报道[5]喹诺酮类药物的过敏反应是较为常见的不良反应之一，大多数喹诺酮类药物都有不同程度皮肤反应，其临床主要表现为红斑、荨麻疹、皮疹和瘙痒，其发生率为0.2% ～ 3.0%，多于用药后3 d左右出现，严重的过敏反应表现为喉头水肿、剥脱性皮炎、药疹、过敏性休克，甚至可导致死亡。

3.3 ADR累及系统/器官及临床表现

本研究结果显示ADR报告累及系统/器官的损害以神经系统最多（31.87%），临床主要表现为精神障碍、言语混乱、定向障碍、头晕、幻觉、谵妄等，有文献[6]报道出现神经系统毒性及精神障碍的时间最短为5 min，长则7 d以上，但在服药30 min ～ 3 d的时间段出现神经系统毒性及精神障碍的概率明显增加（63.93%）。文献[7]报道其发生机制可能为：莫西沙星含有氟原子，具有一定的脂溶性，易通过血-脑脊液屏障，可抑制γ-氨基丁酸（GABA）与受体结合，使中枢神经系统兴奋性增高，另外R7位上氨基吡咯烷或哌嗪基，与GABA的A型受体部分结构相似，竞争性结合GABA，抑制GABA的活性，从而使患者产生神经精神症状。莫西沙星致神经精神症状的临床表现多样，多发于患有动脉硬化症及其他中枢神经系统疾病（如癫痫）的老年患者，一方面因为莫西沙星主要经肝胆代谢和清除（可达51%），经肾和经肠清除率分别为20%和25%，而老年人的肾血流量为年轻人的40% ～ 50%，对药物的排泄也相应减少，若按常规剂量给药，易发生药物的体内蓄积，组织中药物浓度增加而出现ADR；另一方面老年人脑血管阻力增加，脑血流量减少，脑内胆碱受体的数目也相应减少，由于老年人对中枢抑制药物的反应较敏感，故易发生神经系统的ADR。

本研究中ADR累及系统/器官以皮肤及其附件损害位列第2位（26.09%），其临床表现常见有皮疹、荨麻疹、皮肤瘙痒等，部分病例伴有发热疼痛及静脉炎等症状。皮肤损害易于被护士观察和鉴别，不易误诊，因而报告较多，该类不良反应在及时停药后可以恢复。

本调查显示，ADR报告累及肝胆系统发生率位居第3位（14.49%），肝功能损害可使转氨酶、胆红素等生化指标升高，莫西沙星药品说明书中提示老年人使用莫西沙星不必调整用药剂量。贾王平等[8]报道莫西沙星致肝损害在不同年龄段无统计学差异，可能与莫西沙星的药代动力学不受年龄的影响相关，但对莫西沙星致肝损害的性别因素进行的统计学分析显示，男性患者较女性患者更易出现肝损害，分析可能与男性患者生活习惯不规律、饮食偏好、饮酒较多等导致肝功能状态不良以及脂肪肝有关，原因尚需进一步证实。这一结论与本调查结果相一致，本调查结果显示10例引起肝功能损害的ADR报告中，男性患者7例，女性患者3例。尹成芳[9]曾报道肝损害的原因在于莫西沙星主要通过肝脏代谢，而代谢过程不依赖细胞色素酶P450系统，约有22%原药以及5%左右的葡萄糖醛酸结合物由尿液排出，25%左右由粪便排出，其代谢物不排除对肝脏具有毒性。

3.4 严重ADR分析

66例ADR中，1例患者静脉滴注莫西沙星致药物性肝损害，该患者于2014年9月5日考虑肺部炎症可能性大，予盐酸莫西沙星氯化钠注射液（0.4 g，ivgtt，qd，3 d）抗感染治疗。输液前肝功能正常。9月18日患者TB 53.4 μmol.L-1，DB 21.8 μmol.L-1，AST 355 U.L-1，ALT 137 U.L-1，γ-GT 285 U.L-1，LDH 328 U.L-1，查体发现患者皮肤巩膜轻度黄染。于9月19日开始行保肝治疗：予注射用还原型谷胱甘肽（1.2 g，ivgtt，qd）联合双环醇片（50 mg，tid），9月28日复查肝功能：TB 27.1 μmol.L-1，DB 6.0 μmol.L-1，ALT 44 U.L-1，AST 27 U.L-1，ALP 70 U.L-1，γ-GT 250 U.L-1，LDH 156 U.L-1。于9月29日停用保肝治疗，患者好转出院。国家食品药品监督管理局《药品不良反应信息通报》第35期通报了在莫西沙星的严重病例中，肝胆系统损害的构成比相对较高。莫西沙星所致肝损害病例共计62例，占总报告数的2.0%，其中严重病例15例，占肝损害病例的24.2%，患者肝损害多出现在用药一周后，部分原有肝脏疾病的患者肝损害出现在首次用药后1 ～ 2 d，主要临床表现为恶心、食欲下降、肝酶异常升高、黄疸等。在国外的药品上市后不良反应监测中，莫西沙星有暴发性肝炎并引起肝衰竭的报道。在我国，莫西沙星片剂和注射剂的说明书已经更新，禁用于有严重肝损害的患者。因此，医生在开具莫西沙星时要详细询问患者的肝脏疾患史（如肝癌、肝炎、肝功能不全等），评估患者的肝功能状况，权衡用药利弊。

66例ADR中，1例患者因重症肺炎、病毒性肺炎可能性大于2016年2月1日开始使用磷酸奥司他韦胶囊（75 mg，bid）、盐酸莫西沙星氯化钠注射液（0.4 g，ivgtt，qd）。2月4日15 : 55患者突然出现四肢抽搐、躁动、谵妄状态，意识不清、呼之不应，查体不配合，BP 135/80 mm Hg，HR 122次.min-1，R 24次.min-1。立即停药，予多参数心电示波监护，面罩吸氧，开放静脉，予压舌板预防舌咬伤，给予肌注苯巴比妥钠0.1 g及分次静注地西泮50 mg。16 : 25患者抽搐、躁动、谵妄逐渐好转，意识逐渐恢复，呼之可应。心电示波显示窦性心率，BP 140/90 mm Hg，HR 101次.min-1，R 22次.min-1。16 : 35患者意识恢复，四肢无抽搐，无躁动、谵妄，可正确回答问题，心电示波显示窦性心率，BP 145/90 mm Hg，HR 81次.min-1，R 20次.min-1。后患者病情平稳，生命体征稳定，于2月16日出院。梁宇等[10]报道莫西沙星导致中枢神经系统的不良反应多见，其中以烦躁易怒、谵妄、幻觉、乱语等精神行为异常及失眠、头痛、头晕、癫痫发作为主要表现，一般经停药及对症处理后症状即可消失，但也有莫西沙星致癫痫发作患者死亡的病例报道。

综上所述，静脉滴注莫西沙星致不良反应临床表现多样，虽多轻微、可逆，仍需警惕严重不良反应的发生。莫西沙星所致上述不良反应，需引起广大医护人员足够重视，建议使用本品前应详细询问患者过敏史、用药史，用药过程中应密切观察，一旦发现不良反应应及时停药，必要时对症治疗，避免发生严重不良后果，确保患者用药安全。

[1] Tulkens PM, Arvis P, Kruesmann F. Moxifloxacin safety: an analysis of 14 years of clinical data[J]. Drugs R D, 2012, 12(2):71-100.

[2] 刘宪军.1824例莫西沙星不良反应报告分析[J].中国药业，2015，24（13）：56-58.

[3] 尹航，谢程.111例氟喹诺酮类药品不良反应/事件临床分析[J].中国药物应用与监测，2017，14（3）：163-165，182.

[4] 邬丹莲，陈志高，窦文琴，等.45例莫西沙星不良反应病例分析[J].中国药物警戒，2013，10（1）：42-43.

[5] 谭莉莉.喹诺酮类抗菌药物的临床不良反应[J].中国药物警戒，2013，10（2）：92-95.

[6] 吴梅花，翁淑琴，肖淋，等.莫西沙星致神经系统毒性及精神障碍的系统评价[J].中国临床药理学杂志，2016，32（9）：855-857.

[7] 葛云.临床药师对莫西沙星注射液致精神异常患者的药学监护[J].中国医院用药评价与分析，2016，16（12）：1715-1717.

[8] 贾王平，郭代红，朱曼，等.莫西沙星相关性肝损害及血细胞减少的自动监测研究[J].中国药物应用与监测，2016，13（5）：306-309.

[9] 尹成芳.莫西沙星致不良反应60例分析[J].临床合理用药，2015，8（4A）：124-126.

[10] 梁宇，陈瑞玲.110例莫西沙星不良反应分析与安全用药[J].药品评价，2017，14（14）：26-29，58.

案例分析栏目介绍

案例分析栏目主要刊登关于典型病例的用药选择、药品不良反应个案、药物滥用误用等对临床合理用药具有借鉴意义的稿件。在病例临床资料中，应包括患者基本信息、既往病史、临床检查与诊断、治疗情况、处理与预后等。讨论部分应参考2015年以后的相关文献对药品与不良反应的关联性评价与分析、不良反应发生机制、防范措施、用药注意事项、个体化用药及对临床的警示意义等进行深入分析。案例分析类文章均需提供尽量详细的中英文摘要。