系统性红斑狼疮并发血栓性微血管病

杨杏林，张上珠，徐 东，曾小峰

作者单位：100730 北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室

血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)是一组以微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia，MAHA)、血小板减少以及器官损害为特征的异质性疾病[1]，按照病因可将TMA分为原发性和继发性两类，原发性TMA主要包括以下几种疾病：(1)血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)：分为遗传性与获得性；(2)补体介导的TMA：亦称为非典型溶血尿毒综合征(atypical haemolytic uraemic syndrome，aHUS)，也可分为遗传性和获得性两类；(3)感染导致的TMA：最常见的是产志贺毒素大肠埃希菌相关性溶血尿毒综合征(Shiga toxin-mediated TMA Enteric infection with a Shiga，ST-HUS)，曾被称为经典型HUS，由产志贺毒素的大肠埃希菌(Shiga toxin-producing Escherichia coli，STEC)感染所致，此外肺炎链球菌以及某些病毒感染如人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)、巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)等也可诱发TMA；(4)药物诱导TMA(drug-induced thrombotic microangiopathie，DITMA)：包括免疫介导和毒性介导两类；(5)其他：包括代谢异常介导的TMA和凝血异常介导的TMA等。除原发性之外，TMA还可继发于其他临床疾病，如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)、系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)等结缔组织病，以及恶性高血压、HELLP综合征等。继发性TMA的发病机制较为复杂，可合并原发性获得性TMA的致病因素，如存在抗ADAMTS13自身抗体、抗补体H因子(complement factor H，CFH)自身抗体等，也有其独特的病理生理过程。

SLE是由自身免疫介导的、以多种自身抗体形成为特点的多器官受累的弥漫性结缔组织病。SLE并发TMA的发病率为0.5%～10%，此类患者与单纯SLE患者相比病情更重，预后差，须早期积极干预[2]。SLE患者出现TMA表现的病因复杂多样，如继发TTP、继发HUS、DITMA等，此外如果患者并发APS、SSc、恶性高血压等疾病也可因相应疾病发生TMA。不同病因所致的SLE并发TMA治疗原则不同，给临床工作者带来了极大的挑战。本文综述相关国内外主要文献，将SLE并发TMA按照发病机制进行分类，并对治疗方案进行总结，旨在为临床工作和该病的进一步研究提供参考。

1 继发性TTP

TTP是一种以MAHA、血小板减少性紫癜、发热、中枢神经系统异常和肾脏疾病为主要临床表现的综合征，由Moschkowitz于1924年首次描述。TTP主要由ADAMTS13活性降低导致，可分为遗传性和获得性两大类，遗传性者因ADAMTS13基因缺陷使ADAMTS13活性严重缺乏，后者因体内存在抗ADAMTS13自身抗体导致。ADAMTS13属于金属蛋白酶家族，有裂解血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)的作用。vWF以多聚体的形式循环于血浆中，可诱导血小板在血管损伤处和高剪刀压力处聚集而形成血栓，在初级止血过程中发挥主要作用，其活性取决于多聚体的大小，其中生物活性最大的是超大vWF(ultralarge vWF，ULvWF)。若ADAMTS13活性明显降低，则不能将ULvWF裂解成无活性的片段，过量的ULvWF可导致各器官微血管中血小板大量聚集，形成微血管血栓，切割红细胞，导致MAHA，同时血小板计数下降[3]。SLE患者体内可形成多种自身抗体，如有抗ADAMTS13抗体产生，则可导致ADAMTS13活性明显降低，从而发生TTP。

患者通常有神经系统受累表现，可表现为头痛、意识模糊、局灶症状、癫痫、卒中、昏迷等，胃肠道受累可有腹痛、恶心、呕吐、腹泻等表现，肾脏方面，部分患者有轻度肾功能不全表现，但严重者较为罕见，如出现较重的肾功能损害，诊断 TTP需慎重。少数患者可能发生心脏受累，表现为心律失常、心肌梗死、心力衰竭，甚至心源性猝死。一项北京协和医院的回顾性研究提示，与原发性TTP相比，SLE继发TTP患者神经系统受累表现更为突出，而肾脏受累罕见[4]。实验室检查方面，MAHA和血小板减少为所有类型TMA的特征，可首先通过全血细胞分析及外周血涂片筛查出此类患者。此外，网织红细胞计数升高、血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)升高为患者溶血证据；直接抗球蛋白试验(direct antiglubulin testing，DAT)以及间接抗球蛋白试验(Coombs testing)阴性提示患者为非免疫性溶血；由于溶血发生在血管内，患者可有血红蛋白尿。发作期ADAMTS13活性明显降低(<10%)为获得性TTP的特异体征，同时血中可检测到抗ADAMTS13抗体，抗体类型以IgG为主。

如果不能及时治疗，TTP常持续进展，逐渐发生神经功能恶化、心肌缺血、肾功能不全，死亡率极高。遗传性TTP的主要治疗方式为定期输注血浆，以补充ADAMTS13，而获得性TTP的主要治疗手段为血浆置换(plasma exchange，PE)，亦称单膜血浆置换[5]。改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO)制定的2012年肾小球肾炎指南建议SLE继发TMA患者接受与不并发SLE的获得性TMA患者同样方案的PE治疗[6]。一旦诊断为TTP，应尽快每日接受PE治疗，具体方案目前尚无定论，对于大多数患者，推荐治疗开始前3 d宜采用1.5倍血浆容量的血浆进行置换，同时每日监测血小板计数、外周血涂片、血LDH及肌酐水平，其中最重要的是血小板计数，当临床情况及实验室检查结果稳定后可减量为1倍血浆容量，维持至PLT>150×109/L之后至少2 d。采用PE治疗后患者的死亡率由90%下降至20%以下[7]。此外双膜血浆置换(double filtration plasmapheresis，DFPP)也已用于临床[8]。DFPP原理为对经过一级分离后的患者血浆进行二级分离，然后将弃除致病因子后的血浆与血液有形成分一同输回体内，从而达到保留血浆中某些重要成分和减少外源性血浆使用的目的。但对于获得性TTP患者，大量输入外源性血浆可补充其损失的ADAMTS13，对该病治疗具有重要意义；此外获得性TTP患者的主要致病抗体类型为IgG，有学者认为与PE相比，DFPP对IgG类抗体清除效果较差[9]。综上，虽然目前尚无直接对比PE及DFPP对于获得性TTP疗效的临床研究，但在血浆充足的情况下更推荐采用PE方案治疗。如果条件所限无法及时行PE治疗，可将DFPP及血浆输注作为临时性治疗措施，仍需尽快开始PE治疗。

因SLE继发TTP的致病机制为产生抗ADAMTS13的自身抗体，而用于治疗SLE的糖皮质激素及利妥昔单抗等药物具有抑制自身抗体产生的作用，可作为血浆置换的辅助治疗措施。如无禁忌证，推荐所有获得性TTP患者在PE治疗基础上添加糖皮质激素作为初始治疗，常用剂量为泼尼松1 mg/(kg·d)，必要时可予甲泼尼龙1 000 mg/d，连用3 d进行冲击治疗[10]。利妥昔单抗用于获得性TTP患者的初始治疗目前尚无高质量临床研究证据的支持，有两项观察性研究报道，接受利妥昔单抗治疗患者复发率较低(使用者复发率为13%和11%，未使用者为43%和55%)，但该研究患者例数较少(共81例)[11-12]。关于利妥昔单抗治疗的最佳剂量目前也尚不确定，常用方案为每次375 mg/m2，1次/周，共持续4周[13]。

尽管获得性TTP患者存在较为严重的血小板减少，但较少发生严重出血，且有研究报道接受血小板输注的TTP患者更易发生动脉血栓[14]，因此临床上一般仅在患者发生严重出血或拟行侵入性操作前给予血小板治疗。一项Meta分析提出，血小板输注并未对TTP患者治疗结局造成危害，TTP并非血小板输注的禁忌证[15]。

除上述治疗，尚有一些正在研制的药物，如重组ADAMTS13及抗vWF抗体(caplacizumab)。重组ADAMTS13正在遗传性TTP患者中进行临床试验，但尚未用于获得性TTP患者。caplacizumab是一种人源化单克隆抗体，能与vWF结合，阻断其与血小板的作用。有研究报道，在标准PE治疗基础上加用caplacizumab可缩短获得性TTP患者疾病缓解时间及缓解率(3.0 d比4.9 d，81%比46%)[16]，目前该药物尚未用于临床。

2 继发性aHUS

HUS是一种MAHA、血小板减少和急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)同时出现的综合征，常见病因为STEC感染，此型HUS被称为经典型HUS。近20年来的研究显示，非STEC-HUS(aHUS)主要由补体调节异常所引起，其中获得性aHUS由体内产生抗CFH抗体导致，可继发于SLE[17-18]。CFH为补体替代途径中关键的负调节因子，可与补体蛋白C3b结合，抑制其形成C3转化酶。抗CFH抗体可干扰CFH与C3b结合，血管内皮细胞表面沉积的C3b缺乏调控，使补体系统超活化，造成内皮细胞损伤、血小板聚集以及局部微血栓形成。因肾脏是CFH的主要作用器官[17]，因此aHUS以肾脏受累为突出表现。

当临床表现为MAHA、血小板减少症和AKI经典三联征时需考虑HUS诊断，存在抗CFH抗体可证实获得性aHUS的诊断。患者血C3水平常下降，而C4水平可正常[19]。鉴别诊断方面，对ADAMTS13活性进行检测有助于将HUS与TTP进行区分；大便志贺毒素检测、大便培养及血清学检查有助于经典型HUS的识别；对CD46、C3、补体B因子(complement factor B，CFB)、CFH以及补体I因子(complement factor I，CFI)基因进行测序可进一步排除遗传性aHUS。

对于SLE继发获得性aHUS目前尚无统一的治疗方案，各医疗中心目前多参考非SLE的获得性aHUS的治疗策略[18, 20]。依库珠单抗可以结合补体蛋白C5阻断其裂解，进而阻止末段补体成分C5b和攻膜复合体(membrane attack complex，MAC)的形成，防止血管内皮细胞损伤及血栓形成。目前依库珠单抗为获得性aHUS一线治疗药物[19]，但尚无标准的药物剂量及疗程，成人可用900 mg/周、持续4周的方案诱导缓解，之后每2周用1 200 mg作为维持量，可通过CH50和Wieslab补体系统对补体阻滞进行评估[19]。病情缓解后的停药时机尚不明确，停药后有较多患者会复发[21]。但在我国依库珠单抗尚未获批进入临床治疗，且该药价格昂贵，每年约花费35万美元[22]，使其应用受到限制。在依库珠单抗出现之前，PE曾是获得性aHUS的一线治疗方案，对于无条件使用依库珠单抗的患者或在补体相关检测结果回报之前，可每日行PE治疗[19]，予1.5倍血浆容量的血浆进行置换，5 d后可逐渐延长PE用药间隔，3～5次/周[23]。对于何时停止PE治疗目前亦无相关共识，有学者认为抗CFH抗体水平降至正常至少半年后可尝试停药[19]。免疫抑制治疗有助于减少自身抗体的生成，减少疾病复发。可用泼尼松1 mg/(kg·d)诱导缓解，联合2～5次静脉环磷酰胺或2次利妥昔单抗治疗，之后泼尼松逐渐减量，免疫抑制剂可选用吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤[19]。此外，不同于遗传性aHUS患者，获得性aHUS患者在抗CFH抗体长期维持在正常水平后可选择肾移植，复发风险相对较低[24]。

3 DITMA

由药物诱发的TMA(drug induced TMA，DITMA)按照发病机制可以分为免疫介导和毒性介导两类。前者在接触任意剂量的药物后出现，由药物特异性抗体介导；后者不涉及抗体，通常与药物剂量相关[25]。钙调蛋白酶抑制剂(环孢素和他克莫司)为治疗狼疮肾炎的常用药物，对于使用该类药物的SLE并发TMA的患者，DITMA需作为鉴别诊断之一。其作用机理主要包括以下两方面：(1)可引起剂量依赖的血管内皮细胞损伤，暴露内皮下胶原，同时释放vWF，启动凝血过程；(2)可使血管内皮细胞功能障碍，抑制前列环素合成和释放，而内皮素释放增加，促进血管收缩，血小板聚集[26]。

钙调蛋白酶抑制剂相关的DITMA属于毒性介导，与免疫介导的DITMA相比，起病往往较缓慢。实验室检查与其他TMA类似，外周血涂片发现裂体细胞，有溶血性贫血，DAT/Coombs阴性，血小板可轻到重度减少。病变常局限于肾脏，表现为血清肌酐水平升高，尿沉渣无明显异常[27]。此外患者ADAMTS13活性正常或仅轻度降低(>10%)，亦无严重补体失调的证据(SLE患者可有C3或C4水平降低)。

PE、抗补体治疗以及免疫抑制治疗均不推荐应用于DITMA，该类患者最重要的治疗措施是及时停药及对症支持治疗，如透析、血小板输注等。患者肾功能往往恢复较慢，且会残留部分肾功能不全[25]。对于免疫介导型DITMA，必须终生完全避免致病药物，而毒性介导型如若必须可谨慎低剂量使用致病药物。

4 病毒感染导致的TMA

SLE患者免疫系统存在一定的异常，并且常需服用糖皮质激素及免疫抑制剂，各种感染风险明显增加，除细菌感染外常可见病毒感染。CMV感染在人群中广泛存在，但多为无症状的潜伏感染，而在有明显免疫抑制的SLE患者中，往往引起明显临床症状，死亡率较高。CMV进入血液循环可感染血管内皮细胞并导致其损伤、脱落，启动内源性凝血途径并激活血小板，从而导致TMA[28]。目前全世界范围内有数例CMV感染诱发TMA的报道，多数患者接受单纯抗CMV治疗后病情即得到缓解[29-31]。此外亦有细小病毒B19及BK多瘤病毒导致TMA的病例报道[32-33]。由于病毒感染所致的TMA主要机制为病毒直接损伤血管内皮细胞，因此抗病毒治疗最为关键，同时予对症支持治疗，预后较好[30]。

5 SLE并发其他可导致TMA的疾病

5.1 SLE继发APS

APS是一种多系统受累的自身免疫疾病，其特点为存在抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody，aPL)，临床表现为动脉、静脉或小血管血栓事件和/或妊娠丢失[34]。aPL是一组针对磷脂结合蛋白的异质性自身抗体，可作用于蛋白C、膜联蛋白Ⅴ、血小板、血清蛋白酶、Toll样受体、组织因子以及通过抑制纤维蛋白溶解系统产生促凝作用，从而导致血栓形成或血小板减少，有脑卒中、肺栓塞、下肢深静脉血栓、妊娠丢失等多系统表现。APS在肾脏主要表现为肾小球微血栓形成，进而发生TMA。APS可作为一种原发性疾病出现，或继发于其他基础疾病，最常见的是SLE。SLE继发APS的肾组织活检提示，约1/3患者有非免疫复合物介导的血管病变。有TMA表现的APS需积极治疗，主要治疗措施为抗凝治疗，包括肝素和华法林的应用，而新型口服抗凝药目前缺乏高质量证据支持。羟氯喹、他汀类药物等免疫调节剂也常用于APS治疗[35-36]，有学者提出利妥昔单抗适用于发生TMA的患者[34]，重症患者可给予静脉注射用免疫球蛋白(intravenous immunogloblin，IVIg)及PE治疗[37]。

5.2 SLE并发SSc

重叠综合征指同时患有两种或两种以上结缔组织病，SLE并发SSc是其中较为常见的一种类型。SSc以皮肤和皮下组织增厚、变硬以及内部器官受累为特征，血管病变和纤维化是其核心的病理生理机制[38]。SSc肾脏受累较为常见，其中最为严重的表现为硬皮病肾危象(scleroderma renal crisis，SRC)[39]。SRC是一种肾脏的TMA样表现，其临床特征包括AKI、恶性高血压、MAHA、血小板减少等，如未及时治疗可在2个月内进展至终末期肾病，多数患者在1年内死亡[40]。SSc患者循环中内皮素水平升高，一氧化氮降低，导致肾脏小血管收缩，同时某些蛋白酶可损伤内皮细胞，进而发生肾脏TMA[41]；同时由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RASS)激活，导致血压升高，进而加重肾脏血管内皮损伤，促进病情进展[42]。该病的主要治疗方法是迅速控制血压，可使多数患者病情稳定，极大地改善生存率。多项临床研究提示，与其他降压药物相比，血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)能更好地控制SRC患者血压及保存其肾功能[43-44]。急性期常使用卡托普利，其起效快和作用时间短，便于调整剂量[45]。治疗目标为72 h内血压恢复到基线水平。卡托普利初始剂量为6.25～12.5 mg，每4～8 h增加12.5～25 mg，直至目标血压，最大剂量为300～450 mg/d，血清肌酐持续上涨并不是ACEI的禁忌证。对于需行透析的患者，因卡托普利蛋白结合率低，透析时会被清除，且透析治疗本身可以控制血压，因此可仅在非透析日使用卡托普利。若ACEI已应用至最大剂量，可加用其他种类降压药，如钙离子拮抗剂。应避免应用β-受体阻滞剂，因其理论上可加重血管痉挛。急性期之后硬皮病肾危象患者一般仍需长期服用ACEI，优选依那普利等长效制剂。有研究报道，ACEI联合非选择性内皮素-1受体拮抗剂(波生坦)及ACEI联合PE治疗有利于进一步提高SRC的缓解率，但缺乏高质量证据[46-47]。目前无明确证据支持血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker，ARB)对SRC有明确疗效。大剂量糖皮质激素及钙调蛋白酶抑制剂可诱发SRC，应避免使用[48]。综上所述，目前不推荐ACEI之外的治疗方案作为SRC的初始及主要治疗，尽管长期ACEI治疗可改善预后，SRC的结局仍然较差，20%以上患者在一年内死亡，长期死亡率也远高于一般人群[44]。

5.3 SLE并发恶性高血压

恶性高血压指收缩压≥180 mm Hg和/或舒张压≥120 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，同时伴有急性终末器官损伤，如神经系统症状、眼底出血、视盘水肿、肺水肿、子痫前期/子痫、AKI等。肾脏是高度血管化的器官，血压急剧升高超过肾脏自身调节能力时会直接导致肾脏血管内皮细胞损伤，进而发生TMA[49]。SLE患者可并发原发性高血压，同时可因肾功能受损等因素发生继发性高血压，无论何种因素造成血压升高，都可能促使SLE患者出现TMA表现。恶性高血压所致TMA肾脏病理与SRC患者类似，无明显免疫复合物沉积，治疗上亦推荐选用ACEI类药物控制血压，在控制血压的同时具有抑制RASS的作用，能够改善患者长期预后[42]。

6 SLE并发无明确病因的TMA

部分SLE并发TMA的患者无法找到明确病因。北京大学附属第一医院曾对36例经肾穿刺活检确诊为SLE并发TMA的患者进行病因筛查，发现所有患者均无钙调蛋白酶抑制剂应用史，2位患者为TTP/HUS，2位继发APS，2位有恶性高血压，1位并发SSc，其他29位患者均未发现明确病因[50]。数项研究证实SLE并发TMA患者肾小球内皮细胞表面有补体C4b成分沉积，推测免疫复合物介导的补体经典途径激活在SLE并发TMA的发生和发展中有重要作用，即SLE疾病本身所致的补体经典途径过度激活可以导致TMA[50-51]。目前国际上有数例成功使用eculizumab治疗SLE并发无明确病因的TMA的报道，亦间接证实了这一猜想[52-53]。SLE并发无明确病因的TMA治疗时应积极控制原发病，必要时可予PE、抗补体治疗。

7 总结

当SLE患者出现TMA相关临床表现时需详细回顾病史，进行细致的体格检查，停用可疑药物，尽快完善血常规、尿常规、血细胞形态学、肝肾功能、抗人球蛋白试验等实验室检查以进一步明确诊断，同时积极行ADAMTS13活性检测、抗ADAMTS13抗体、抗CFH抗体水平检测，以尽快明确是否存在TTP及aHUS，还应行人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)、巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、EB病毒(epstein-barr virus, EBV)、细小病毒B19等病毒感染相关检测，另外需明确患者是否有合并APS、SSc等疾病可能，必要时行ADAMTS13、补体相关基因、DGKE等基因检测以除外遗传性TMA。治疗方面，如疑诊TTP/aHUS或难以明确病因，患者病情持续进展时应立即行PE治疗，给予糖皮质激素及利妥昔单抗等免疫抑制剂治疗，必要时行透析等支持治疗，同时积极使用ACEI类药物控制血压、积极治疗病毒感染及其他可导致TMA的并发症。SLE并发TMA的病因、发病机制复杂，临床表现多样，预后不佳，准确识别病因及积极的个体化治疗对改善患者预后、提高生存质量具有重要意义。