偏头痛与颈部动脉夹层：复杂关联

武守义综述， 连亚军审校

偏头痛与颈部动脉夹层(cervical artery dissection，CeAD)似乎是两种非常不同的疾病,然而近几年研究表明两者具有共同的流行病学、临床和遗传学特征。偏头痛是较常见的原发性头痛，影响约18%女性和6%男性[1]，临床上多出现严重的偏侧头痛，可伴随胃肠道症状如恶心、呕吐。CeAD常继发一侧头颈部持续中重度疼痛，可表现为偏头痛样发作。国外研究结果表明CeAD发生率约(2.6～3.0)/(10万人·y)；但是由于无症状的CeAD存在，现有发病率可能被低估[2]。尽管多数观点认为偏头痛主要是大脑功能障碍，但我们发现偏头痛患者存在血管内皮功能障碍和血液高凝状态[3]以及血管反应性改变[4]；而CeAD是指颈部动脉内膜撕裂后，血液流入其管壁内形成壁内血肿，继而引起动脉狭窄、闭塞或动脉瘤样改变，也属于血管病变。有研究表明偏头痛，尤其先兆偏头痛，增加脑卒中风险[5]。尽管CeAD发病率较低，但却是青年卒中的重要病因。国外资料显示CeAD引起的卒中，约占所有缺血性卒中的2%，在小于45岁青年中比例却可高达8%～25%[6,7]。文献表明有偏头痛病史的CeAD患者，起病时多出现头痛，而出现CeAD后，偏头痛发作却明显缓解，甚至消失。关注CeAD中的偏头痛，对于快速识别仅以头痛为临床表现的CeAD，具有重要意义，从而可以进一步预防卒中的出现。多项研究表明在CeAD患者中，偏头痛患病率明显高于普通人群；这提示CeAD和偏头痛可能相关。因此本文对现有偏头痛和CeAD相关联证据及其潜在机制做一简要综述。

1 偏头痛与CeAD相关联的研究证据

1.1 病例系列分析研究表明CeAD和偏头痛可能相关 Metso TM等[8]回顾性分析了301例芬兰CeAD患者，他们发现CeAD与男性明显相关和偏头痛可能相关。Pieri A等[9]研究了66例巴西两家医院的CeAD患者，发现高血压、吸烟、偏头痛是常见危险因素。

1.2 病例对照研究结果 对比年龄、性别相匹配的对照组，CeAD组偏头痛患病率明显高于对照组[10～14]，但其中一项研究没有得出相似结论[12]。2010年一篇Metal分析指出偏头痛使CeAD风险增加两倍；风险不因偏头痛有无先兆和性别而有明显差异[15]。

D’Anglejan-Chatillon J等[10]分析法国两家医院25例男性和25例女性的CeAD患者和50例配偶和50例与患者年龄、性别相匹配的朋友，发现CeAD患者偏头痛患病率明显高于对照组。Tzourio C等[11]分析法国两家医院47例CeAD患者和52例年龄、性别相匹配的非CeAD卒中患者,他们认为：偏头痛或无先兆偏头痛显著增加CeAD风险；而先兆偏头痛无统计学差异。Akova-oztu等[12]分析148例德国CeAD患者和同时期与患者年龄、性别相匹配的朋友、家人、住院患者，未发现偏头痛增加CeAD风险。Pezzini A等[13]分析意大利两家医院72例自发性CeAD患者，同时期72例与患者年龄和性别相匹配的非CeAD卒中患者和72例无血管疾病患者,他们认为偏头痛家族史、偏头痛或无先兆偏头痛均显著增加CeAD风险，且多部位CeAD更明显，而未发现先兆偏头痛增加CeAD风险,3组之间偏头痛发作起始年龄与发作频率未见明显差异。Artto V等[14]分析芬兰313例CeAD患者和313例与患者年龄、性别相匹配的普通人群,他们认为先兆偏头痛明显增加CeAD风险，但两组之间偏头痛发作严重程度、起始年龄、发作持续时间、疼痛性质无明显差异。有趣的是，还发现偏头痛发作次数似乎因CeAD出现而减少[15]。

1.3 3项大样本的队列研究 其中两项队列研究(其中一个采用了病例对照研究的设计)得出了无先兆偏头痛和CeAD明显相关[16～18]。其中一项没有得出两者相关的结论。

2012年一项多中心大样本病例对照研究CADISP[16](Cervical Artery Dissection and Ischemic Stroke Patients)分析635例CeAD卒中患者与653例非CeAD卒中患者，发现两组之间偏头痛患病率有明显差异，其中无先兆偏头痛患病率差异更明显，提示CeAD与无先兆偏头痛明显相关。但2015年欧洲一项多中心前瞻性研究[17]结果表明椎动脉夹层患者和颈内动脉夹层患者分别与非CeAD卒中患者相比，偏头痛患病率没有明显差异。2017年一项意大利青年卒中登记研究[18]分析了334例CeAD卒中患者与2151例非CeAD卒中患者，发现在CeAD卒中患者中，偏头痛更常见；相比先兆偏头痛，无先兆偏头痛与CeAD呈独立相关。在小于39岁青年男性中，相关性更明显。

综述以上研究结果，我们可以认为无先兆偏头痛与CeAD明显相关，偏头痛增加CeAD风险，这为我们探究两者共同病理生理机制提供方向。

2 偏头痛和颈部动脉夹层相关联的潜在机制

两者相关联的病理生理机制仍然不清楚。主要有以下4个比较有说服力的假说。

2.1 基因易感性 与CeAD、偏头痛可能相关的基因主要包括PHACTR1、LRP1、FHL5。

近几年偏头痛、CeAD的GWAS(genome wide association study)研究表明rs9349379(PHACTR1)、rs11172113 (LRP1)、rs13208321(FHL5)可能是偏头痛、CeAD共同的易感性基因位点。在无先兆偏头痛群体中，这些共同遗传变异相关性更明显[19～23]，这也与现有临床研究结果[16，18]相符。多项研究表明6号染色体PHACTR1基因位点rs9349379[G]与降低患偏头痛风险相关[19～22]。有趣的是，近年CeAD的GWAS研究也证实PHACTR1基因位点rs93493799[G]与降低CeAD风险相关；其他可能相关的基因位点rs11172113 (LRP1)与CeAD相关性在GWAS研究随访验证阶段未得到证实；未发现rs13208321(FHL5)与CeAD相关[23]。上述研究表明PHACTR1基因可能在偏头痛与CeAD共同病理生理过程中发挥作用。实验研究显示PHACTR1基因在血管形成和肌动蛋白聚合中起关键作用。这提示PHACTR1基因可能通过调节血管形成过程，参与两种疾病的共同病理生理过程[24,25]。而FHL5、LRP1基因位点在两种疾病的遗传机制有待进一步研究证实。

2.2 转化生长因子-β(transforming growth factor beta，TGF-β)机制 研究发现偏头痛患者脑脊液[26]和血清[27]的TGF-β1水平明显升高。与TGF-β相关的疾病如马凡综合征、Loeys迪茨综合征[28，29]，是两个以大动脉瘤或大动脉夹层为特征的常染色体显性的自身结缔组织疾病。其偏头痛患病率明显高于普通人群[30,31]；而且多项GWAS研究表明靠近转化生长因子-β受体2(TGF-βR2)的基因位点与偏头痛有关，在无先兆偏头痛中相关性更明显[19～22]。这些都提示偏头痛和动脉夹层可能具有共同的病理生理机制。

2.3 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)代谢相关机制 MMPs来源于多种组织、细胞，属于锌依赖性内肽酶家族，可降解细胞外基质(extracellular matrix，ECM)及基底膜中多种成分；不仅在正常生理情况下参与组织器官形态的发生、炎性调控、细胞迁移、血管生成等，也参与病理性的重塑过程[32]。多项研究显示:在CeAD患者[33]和偏头痛患者[34，35]中，MMP水平或活性增加；但是一项基因多态性研究显示5个MMP家族的等位基因似乎与CeAD患者的血管壁结构改变无关[36]；近年偏头痛GWAS研究确定了新偏头痛易感性相关基因位点8q21 rs10504861靠近MMP16基因[20]；但至今在CeAD患者中未发现与MMPs相关基因位点。上述研究表明MMPs通路可能参与偏头痛和CeAD共同病理生理过程。可能机制是在偏头痛发作期和发作间期，MMP水平升高可能削弱动脉壁,这使偏头痛患者在微小创伤时更易发生CeAD,但是MMP是否在全部偏头痛患者中升高，是否直接作用于血管壁,这些都有待进一步证实。

2.4 内皮功能障碍机制 内皮功能障碍，即血管扩张物质活性降低，内皮源性血管收缩物质增加，以及持续血管反应受损。在CeAD[37]与偏头痛[38]患者中，我们可以持续记录到内皮功能障碍；这可能提示两种疾病具有共同的血管功能障碍遗传倾向。亚甲基四氢叶酸酯酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)在同型半胱氨酸代谢中起作用，并可能参与血管内皮功能障碍[39]。候选基因关联研究表明MTHFRC677T多态性与CeAD[40]和偏头痛[41]风险可能相关,但是最近大样本GWAS研究CeAD[23]和偏头痛[19～22]没有确定这种关联，因此内皮功能障碍具体机制有待进一步研究。

3 结论与展望

研究表明偏头痛、CeAD具有共同的流行病学、临床和遗传特征，无先偏头痛可能增加CeAD风险。由于现有原发性偏头痛诊断标准是排除其他继发因素，后依据临床症状确定诊断及分型，这很难排除异质性因素，且大样本临床登记研究对象为卒中患者，因此偏头痛增加CeAD风险的结论是否适用原发性偏头痛患者，有待进一步验证。

虽然大部分偏头痛患者不患CeAD，但是部分CeAD起病时仅表现为偏头痛样发作，可被误诊为一次严重偏头痛发作；如未能引起医生重视，而后可能继发缺血性卒中，造成不良预后。虽然随着影像学发展，医生诊断CeAD更容易，但是医生何时进一步排除CeAD很关键；这要求医生对偏头痛患者进行问诊时，关注可能引起CeAD的日常活动如剧烈咳嗽、打喷嚏、颈部按摩；一些体育活动如羽毛球、举重，近期患呼吸道感染、结缔组织病病史如马凡综合征、肌纤维发育不良。

目前多数是欧美国家白色人种研究，缺少亚洲黄色人种研究，且遗传机制参与疾病的发生发展，因此提示需要更多人群研究进一步证实两种疾病的关联。另外仅少数研究关注CeAD患者的偏头痛发作频率、严重程度、先兆发作频率，偏头痛发作特点与CeAD的关系，有待进一步证实。最新研究表明PHACTR1基因与两种疾病明显相关；PHACTR1基因功能基础研究可能为两者共同病理生理机制提供更多证据。