1例老年急性冠状动脉综合征患者的药学监护

罗利雄，张秀芳（.湖北省天门市第一人民医院药剂科，湖北 天门 43700；.湖北省广水市第一人民医院普外科，湖北 广水 43700）

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是指冠状动脉斑块破裂（或侵蚀）致血栓形成和急性狭窄或闭塞而产生的临床综合征。除急性再灌注治疗外，药物治疗以抗血小板、抗凝、镇痛、抗心肌缺血、稳定斑块、防治心血管重构等为主。其中抗血小板治疗是ACS和经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）术后基石。氯吡格雷联合阿司匹林作为临床常规标准，广泛应用于ACS和PCI术后抗血小板的治疗，并能够明显降低发生心血管事件的概率。但是氯吡格雷治疗后出现血小板高反应性（high platelet reactivity，HPR）却严重影响了临床治疗效果[1]，仍有5% ～ 15%的患者在1年内出现包括死亡、心肌梗死和脑卒中在内的临床终点事件，因此成为临床药学监护过程中的重点和难点。本文报告1例急性冠状动脉综合征患者治疗过程，临床药师根据患者基因型检测结果，结合血栓弹力图测定血小板抑制情况分析该患者遗传基因与药物疗效之间关系，并考虑药物相互作用等因素的影响，协助临床医师制订个体化抗血小板用药方案，并对患者用药全过程进行药学监护，确保患者用药安全、有效。

1 病例概况

患者，女性，63岁，身高160 cm，体质量65 kg，体重指数25.39 kg·m-2。因“胸痛3 d，伴大汗及呕吐”入当地医院，诊断为急性心肌梗死，予以抗血小板等措施治疗（具体药物不详），胸痛缓解后于2017年12月3日转入我院。入院查体：T 36.6 ℃，P 83次·min-1，R 20次·min-1，BP 150/95 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），心率83次·min-1，心律齐，心音正常，各瓣膜区未闻及杂音，双肺底少许湿啰音，无干啰音。辅检结果示：超敏肌钙蛋白I：17 506 pg·mL-1，心电图：V1-V4导联ST段压低。入院诊断：1）急性非ST段抬高型心肌梗死Killip 2级；2）高血压病3级，极高危组。患者既往高血压病20年余，最高180/100 mm Hg，一直口服非洛地平片5 mg·d-1，控制血压在150/90 mm Hg左右，无药物及食物过敏史，否认家族性遗传性疾病史。

2 主要治疗经过

患者入院后，临床予以氯吡格雷片75 mg·d-1和阿司匹林肠溶片100 mg·d-1口服；依诺肝素钠注射液4000 AxaIU，bid，皮下注射抗凝；睡前口服阿托伐他汀钙片20 mg·d-1调血脂及稳定斑块；口服培哚普利片4 mg·d-1降压、防治心肌重构；口服琥珀酸美托洛尔缓释片（47.5 mg·d-1）和单硝酸异山梨酯缓释片（20 mg·d-1）改善心肌缺血；口服雷贝拉唑肠溶片（10 mg·d-1）等对症支持治疗。

入院治疗时，患者诉胸闷气短，双下肢轻度水肿，无明显喘息发作，偶有咳嗽，加用螺内酯（20 mg·d-1）消除液体潴留和水肿，改善心功能。电解质钾离子浓度3.30 mmol·L-1，给予口服氯化钾缓释片（1.0 g，bid）直至复查结果达标后停用。治疗期间，患者诉近几日偶有头痛不适感，考虑为单硝酸异山梨酯不良反应可能性大，换用尼可地尔片；为进一步明确氯吡格雷疗效，建议医生行血栓弹力图及氯吡格雷基因检测。治疗第9天，患者未诉不适感，复查各项生化指标大致正常，临床暂停使用依诺肝素；治疗第11天给患者行PCI，于前降支及回旋支各植入支架1枚，整个手术过程顺利。期间患者未诉胸闷、胸痛等不适症状，并给予替罗非班24 h持续泵入，其它治疗方案不变，复查患者各项生化指标均无异常，最终患者病情稳定，好转出院。

3 临床药学监护

3.1 血栓弹力图监测

血栓弹力图指导个体化抗血小板治疗，适用于阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等抗血小板药物的患者。血小板聚集的抑制主要是通过抑制环氧化酶减少TXA2生成和抑制ADP受体两个途径，血栓弹力图测定的AA途径诱导和ADP途径诱导的血小板聚集率就是利用以上原理。花生四烯酸（AA）抑制率＞50%，二磷酸腺苷（ADP）抑制率＞ 30%即为达到推荐指标；该患者治疗第7天，血栓弹力图结果示：正常凝血功能，AA抑制率56.8%，ADP抑制率28.6%。若AA抑制率＜ 50%，提示阿司匹林抗血小板作用不足；ADP抑制率＜ 30%，提示氯吡格雷/替格瑞洛抗血小板作用不足，存在高血小板反应性；该患者ADP抑制率偏低，需结合基因检测结果及时调整抗血小板药物；根据《中华医学会心血管病学分会中国专家建议》（2014版），该患者ACS且接受PCI治疗，推荐使用血栓弹力图进行血小板功能检测来监测服药后血小板抑制情况。治疗第15天复查血栓弹力图，检测结果示：正常凝血功能，AA抑制率57.1%，ADP抑制率50.6%，可见将氯吡格雷更换为替格瑞洛用以治疗该患者抗血小板作用取得了良好的效果。

3.2 CYP2C19基因多态性

氯吡格雷有四种代谢表型：①超强代谢型，基因表达为CYP2C19*17/*1、CYP2C19*17/*17（中国人群中频率极低）；②强代谢型（正常型），基因表达为CYP2C19*1/*1；③中间代谢型，基因表达为CYP2C19*1/*2、*1/*3；④弱代谢型，基因表达为CYP2C19*2/*2、*3/*3（后者较少见），也可能表现为突变杂合子如CYP2C19*2/*3，该患者基因检测结果表达为 CYP2C19*1/*3属于中间代谢型。

基因型指导的个体化用药可以识别患者适合用哪一种抗血小板治疗方案[2]：如果ACS/PCI患者携带CYP2C19强代谢基因型（*1/*1）或超强代谢基因型（*1/*17、*17/*17），推荐使用氯吡格雷标准剂量；携带CYP2C19弱代谢基因型（*2/*2、*2/*3、*3/*3），推荐使用其它抗血小板药物（如普拉格雷和替格瑞洛）；携带CYP2C19中代谢基因型（*1/*2、*1/*3和*2/*17），推荐增加氯吡格雷剂量或更换其它抗血小板药物。如果临床实验室检测显示患者携带CYP2C19功能缺失基因型（*2-*8），在没有禁忌证情况下，建议使用其它抗血小板药物。

根据基因型指导患者个体化用药中，中代谢基因型患者有较高的治疗残余血小板活性，携带CYP2C19*2杂合型ACS/PCI患者用氯吡格雷治疗时出现严重心血管事件的风险较高。欧洲心脏病协会已将替格瑞洛推荐为急性心肌梗死患者一线用药，仅在没有替格瑞洛或存在禁忌时选择氯吡格雷。该患者基因多态性检测报告示：CYP2C19*2（G681A）基因型GG，为野生纯合子，CYP2C19*3（G636A）基因型GA，为突变杂合子，属氯吡格雷中间代谢类型，发生氯吡格雷抵抗概率较高，临床药师建议停用氯吡格雷，改为替格瑞洛（90 mg，bid）抗血小板治疗。

3.3 新型抗血小板药物替格瑞洛的特点

替格瑞洛为新型P2Y12受体拮抗剂，可抑制红细胞对腺苷的再摄取，停药后血小板功能恢复快，与氯吡格雷相比，具有起效快，不需要经肝脏代谢而产生药效以及可逆性与P2Y12受体结合，其比氯吡格雷具有更强的血小板抑制作用，能明显减少经皮冠状动脉介入治疗术后主要不良心血管事件，并不增加主要出血[3]，显著降低了冠心病患者的死亡，心肌梗死或卒中发生率和病死率[4]。大型随机临床试验中也表明在ACS患者中优于氯吡格雷，心血管死亡、心肌梗死或卒中风险比为0.84，支架内血栓降低26%。遗传学亚组分析表明，在携带CYP2C19功能缺失基因型患者中，替格瑞洛可以减少23%主要终点事件，在没有任何CYP2C19功能缺失基因型患者中，减少14%主要终点事件[5]。

2015版《氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南解读》明确指出，由于缺乏*3携带者剂量推荐的研究，中间代谢型对于氯吡格雷HPR的患者，可以换用普拉格雷和替格瑞洛[6]。参考韦琪等[7]观察两种不同的P2Y12受体抑制剂治疗急性冠状动脉综合征的疗效结果，该患者应用替格瑞洛较加量氯吡格雷对急性冠状动脉综合征患者血小板抑制作用更强，并注意观察在使用替格瑞洛过程中可能发生的呼吸困难等不良反应。

3.4 重点药品不良反应监测

治疗第4天，患者未诉特殊不适，但仍有胸闷气短不适症状，肝功能示：丙氨酸氨基转移酶（ALT）173 IU·L-1、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）115 IU·L-1，遂暂停阿托伐他汀钙片改为瑞舒伐他汀钙片（睡前10 mg·d-1）；并静脉滴注异甘草酸镁注射液200 mg·d-1，在治疗过程中，临床药师与医生沟通后考虑药物性肝损伤可能性大，建议停用可疑药物后口服双环醇片即可。

患者肝功能出现异常，临床加用异甘草酸镁注射液改善肝功能，考虑到异甘草酸镁其化学结构上与醛固酮的类固醇环相似，可产生假性类醛固酮症，增加低钾血症的发病率，引起血压上升、水钠潴留、浮肿、体重增加等不良反应，并且该患者既往有高血压病史，入院后血钾稍偏低，故不适合选用异甘草酸镁。临床药师查阅相关文献后建议推荐使用双环醇片，该药物为联苯结构衍生物，具有保肝降酶作用，被广泛用于治疗慢性肝炎所致的氨基转移酶升高，其应用于各种药物性肝损伤疗效确切、安全。Meta分析显示[8]，双环醇对于各种药物导致肝损伤患者的疗效优于其它保肝药物，可以显著改善AST和ALT水平，安全性好，医生及时查阅相关文献资料后，采纳了上述建议。患者在治疗第5天服用药物后开始出现了头痛不能耐受的不良反应，临床药师和医师分析后均考虑可能与单硝酸异山梨酯有关，临床医生咨询药师更换哪一种药物更为合适，药师考虑到尼可地尔可抑制冠脉痉挛，且不影响血压、心率及心肌耗氧量，也可抑制血小板聚集防止血栓形成，其具有类硝酸酯样和 K+-ATP通道开放双重作用，可用于硝酸酯类不能耐受的非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）患者。临床医师采用开始小剂量服用尼可地尔，之后逐渐加量，患者头痛不良反应很快消失。

3.5 氯吡格雷药物相互作用的监测

质子泵抑制剂（PPI）与氯吡格雷均需经过CYP2C19代谢，前者可降低后者的药代动力学，导致活性代谢产物减少。PPI对CYP2C19的依赖性存在差异的研究报道[9]如下：PPI对CYP2C19的抑制作用强度大小为：兰索拉唑＞奥美拉唑＞雷贝拉唑＞埃索美拉唑＞泮托拉唑。雷贝拉唑主要经烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸代谢为硫醚雷贝拉唑，其次经CYP3A4代谢为磺基雷贝拉唑、CYP2C19代谢为去甲基雷贝拉唑，而代谢产物硫醚雷贝拉唑对CYP2C19仍然具有较强的抑制作用，抑制强度介于奥美拉唑和埃索美拉唑之间，能显著影响氯吡格雷的抗血小板作用[10]；泮托拉唑虽主要经CYP2C19代谢，但对其亲和力较低，具有特有的二相代谢，降低了其对CYP2C19的依赖性，临床合并用药时一般首选泮托拉唑；有资料显示相比较泮托拉唑，奥美拉唑可提升发生急性心肌梗死复发的概率，可能与泮托拉唑不抑制CYP2C19活性，而奥美拉唑抑制CYP2C19活性等因素有关[11]。此外，氯吡格雷与PPI在血液中停留的时间均较短，若服用这两种药物的时间间隔保持在12 ～ 15 h，合理安排服药时间，理论上可以避免两者竞争CYP2C19上的结合位点而发生相互作用。

入院时，医生予患者以氯吡格雷片（75 mg·d-1）和阿司匹林肠溶片（100 mg·d-1）口服联合抗血小板治疗；口服雷贝拉唑肠溶片（10 mg·d-1）预防应激性溃疡等对症支持治疗。考虑雷贝拉唑肠溶片与氯吡格雷片存在药物相互作用而降低后者的疗效，故临床药师建议停用雷贝拉唑肠溶片，改用与氯吡格雷片相互作用较弱的泮托拉唑肠溶片（40 mg·d-1）口服。

3.6 他汀类药物的监测

对于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者建议使用中等剂量的他汀类药物（阿托伐他汀钙片10 ～ 20 mg，瑞舒伐他汀钙片5 ～ 10 mg）调脂治疗，使该患者的LDL-C达到＜ 2.6 mmol·L-1，进一步降至＜ 1.8 mmol·L-1。该患者在使用阿托伐他汀钙片后出现肝功能异常，因肝酶升高至正常上限3倍以上，考虑换药或减量，阿托伐他汀钙片主要经CYP3A4代谢，应改为不经或较少经过肝脏代谢的他汀类药物，而瑞舒伐他汀钙片约10%经CYP2C9代谢，剩余约90%以原型排泄，适用于该类型患者。遂停用阿托伐他汀钙片改为瑞舒伐他汀钙片，治疗第11天，复查肝功能基本恢复正常，可以确定阿托伐他汀钙引起肝损伤可能性大。

3.7 出院教育

临床药师鼓励患者并叮嘱：①严格按照医嘱剂量服用药物，告知患者需终身服用阿司匹林肠溶片，可避免诱发心脑血管等相关疾病及再次梗死，替格瑞洛片需至少服用12个月，使用替格瑞洛时应尽量避免漏服，漏服1次剂量，应在预定的下次服药时间服用90 mg即可，并不会影响抗血小板效果，无需补服，更不要擅自加量服用；服药期间若有牙、鼻等出血或皮肤黏膜瘀血点、血尿、黑便的发生应及时告知医生。②告知患者须终身服用抗高血压药物，培哚普利需要饭前服用，以避免食物改变其活性代谢产物培哚普利拉的生物利用度，注意观察心率、血压、是否咳嗽，定期监测电解质浓度；复查肾功能。③睡前服用瑞舒伐他汀钙强化调脂、稳定斑块，嘱其服用期间注意定期复查血脂、肝功能、心肌酶等。④泮托拉唑肠溶片连续使用不超过6个月，到期应到医院咨询临床医师或药师。并将其它药物的服用方法、注意事项、咨询电话记入服药卡和出院小结中，以方便患者正确服用药物、做好自我监护。

4 讨论

氯吡格雷抗血小板作用受诸多因素影响，其中遗传性是最直接的影响因素。此外，也受到细胞因素和临床因素的影响，如糖尿病患者细胞膜受体功能异常后，其体内血小板多具有高活性，需加倍剂量使用氯吡格雷；患者服用药物种类、剂量、服药依从性、药物间相互作用等影响因素，均是临床药师在参与治疗过程中重要监护点。

本案例中该患者CYP2C19基因为中间代谢型，为避免氯吡格雷HPR，临床药师建议选用替格瑞洛和阿司匹林肠溶片联合抗血小板治疗，患者病情明显改善，取得了良好疗效；药物调整后血栓弹力图监测结果示：ADP抑制率由28.6%上升到50.6%，也显示该患者使用替格瑞洛抗血小板效果显著。