1例HLA-B＊1502携带者三叉神经痛治疗的案例分析

陆晓蕾，谢 菡（.嘉兴市第一医院药学部，浙江 嘉兴 34000；.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，江苏 南京 0008）

1 临床资料

患者，女性，49岁，身高158 cm，体质量55 kg，2017年9月10日因“左侧面部疼痛1个月”入院接受治疗。患者于2017年8月初，无明显诱因出现左侧眼睑下及左眼睑外侧至左鼻翼旁部位阵发性针刺样剧烈疼痛，突发突止，每天发作2 ～ 3次，每次持续数十秒至十几分钟不等，说话、进食、刷牙等动作均可诱发疼痛，触摸左侧鼻翼旁可触发疼痛。2017年8月20日，外院诊断为三叉神经痛，予卡马西平（得理多，北京诺华制药有限公司，批号：X1107，规格：0.2 g）100 mg，bid口服治疗后疼痛较前缓解。2017年9月5日，患者四肢开始出现米粒大小红色斑丘疹，伴瘙痒，未使用药物干预，症状逐渐加重，无发热、寒战、咳嗽、咳痰等，无腹痛、腹泻。患者左侧眼睑下至鼻唇沟部位仍有抽痛，每天发作2 ～ 3次，每次数十秒至十几分钟不等，晚夜间可痛醒。

患者否认高血压病、糖尿病等慢性病史，既往无药物食物过敏史。

入院查体：T 36.4 ℃，P 82次·min-1，R 20次·min-1，BP 116/76 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志清，精神软，四肢多发米粒大小红色斑丘疹伴瘙痒，左鼻唇沟处触痛（+），为扳机点，VAS评分4分，其余无明显阳性体征。

入院诊断：三叉神经痛。

治疗第1天，针对患者三叉神经痛控制不佳，临床药师认为，卡马西平是治疗三叉神经痛的首选药物[1]，最高剂量可达1200 mg·d-1，当前治疗剂量200 mg·d-1为最低有效剂量，在无药品不良反应的前提下可以逐渐加量至疼痛控制稳定。结合患者四肢皮疹症状，医师排除疾病因素，临床药师配合医师询问患者病史及用药史，查看用药情况，结合药品说明书和文献资料，考虑可能与卡马西平相关，其轻症皮肤反应可能会发展成危及生命的重症皮肤反应，建议停用该药，改用奥卡西平（300 mg，bid），并检测人类白细胞分化抗原B*1502位点（HLA-B*1502），临床予以采纳，同时给予西替利嗪片（10 mg，qn）联合地塞米松磷酸钠注射液（10 mg，qd，iv）抗过敏治疗。治疗第2天，患者左上鼻唇沟部疼痛1次，VAS评分4分，四肢皮疹伴瘙痒较前好转；血常规、凝血功能、血沉、传染病八项、生化全套指标均无明显异常。治疗第3天，患者左侧面部仍有阵发性疼痛，VAS评分3分，四肢皮疹较前明显好转，无瘙痒，停用地塞米松注射液；基因检测结果为：HLA-B*1502基因类型*1/*1502（+），HLA-B*1502TB基因类型CT（+）。治疗第4天，行CT引导下经皮三叉神经半月神经节射频热凝术，手术顺利，患者左面部疼痛较前明显缓解，VAS评分2分。治疗第5天，患者左侧面颊部疼痛基本消失，刷牙及饮食后左面部出现放电样疼痛，持续时间约30 s，VAS评分2分，四肢皮疹基本消失，停用西替利嗪片。治疗第7天，左侧面颊部疼痛较前好转，VAS评分1分，刷牙及吃饭无放电样疼痛出现，予以出院。出院后予奥卡西平片（300 mg，qd）巩固治疗，临床药师做好出院用药宣教，告知患者不能突然停用奥卡西平，两周后门诊复诊，根据疼痛情况调整剂量；用药期间密切关注有无再次发生皮肤反应，一旦发生，立即就诊。

2 讨论

2.1 药品不良反应相关性分析

根据患者的用药情况，在使用卡马西平过程中出现不良反应，皮疹症状呈加重趋势。患者无其他合并用药，既往无食物等过敏史，故临床药师认为皮疹与卡马西平相关性大。卡马西平药品说明书中指出该药具有皮肤不良反应（cutaneous adverse drug reactions，cADRs），最为常见的为严重荨麻疹、过敏性皮炎，少见剥脱性皮炎，罕见系统性红斑狼疮样综合征、瘙痒，非常罕见Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、痤疮等。有文献报道[2]，卡马西平所致的轻度皮肤反应常表现为黏膜水肿及丘疹伴瘙痒，受损面积较小，可能伴有发热；严重皮肤反应可表现为重症多形性红斑、剥脱性皮炎、重症过敏皮炎、大疱性表皮性松解症，常合并发热、肝肾损害等。卡马西平致皮肤反应一般发生在用药过程中，最短为用药4 h后，最长可达连续用药2个月后。

该患者皮疹发生在连续用药第15天，临床症状与药品说明书、文献报道类似，且无法用所患疾病三叉神经痛解释。根据诺氏评分标准[3]，分值6分，判定该药与不良反应的因果关系为很可能。卡马西平致皮肤反应轻症者应及时停药，给予糖皮质激素、抗组胺药对症治疗；重症者可使用丙种球蛋白，酌情使用抗菌药物。该患者停用卡马西平，经对症治疗后皮疹痊愈。

2.2 卡马西平相关cADRs发病机制

卡马西平常见c ADRs中轻者为丘斑疹，重者为SJS或TEN。重症cADRs的发生机制复杂，可能是一种T细胞介导的迟发型超敏反应。T细胞以CD8+亚型为主，因此，重症cADRs的发生可能为CD8+T细胞介导的细胞毒性反应，与人类白细胞抗原（HLA）存在关联性[4]。有研究推测卡马西平及其代谢产物以一种半抗原与蛋白或多肽共价结合后，经细胞处理呈递给组织相容性复合体（MHC）分子，从而出现HLA特异性的T细胞激活[5]。有学者对HLA-B*1502结合的多肽进行研究，发现卡马西平或其代谢产物与HLA-B*1502结合的多肽之间以非共价结合在一起[6]。故也有研究推测卡马西平及其代谢产物直接与MHC分子匹配的T细胞受体非共价结合[7]。两种推测均表明通过特异性MHC分子、T细胞受体及HLA之间的相互作用，引起cADRs。

目前，大量循证医学证据表明，HLA-B*1502与卡马西平诱导的严重cADRs的发生机制密切相关[8]。*1/*1502型或*1502/*1502型患者发生卡马西平诱导严重皮肤不良反应的风险极高，应禁用卡马西平。*1/*1型患者则发生严重皮肤不良反应的风险较低，可按照指南或药品说明书常规使用卡马西平。亚洲人群中*1/*1502型及*1502/*1502型者占10% ～ 12%，在全球各族人群中比例最高[9-11]。以亚洲人群为对象的研究显示，服用卡马西平后发生严重不良反应的患者有98%为*1/*1502型或*1502/*1502。因此，亚洲人在首次使用卡马西平时，检测HLA-B*1502等位基因起到对使用卡马西平治疗的安全预警作用，可避免严重cADRs的发生[12-13]。

该患者三叉神经痛诊断明确，服用卡马西平（100 mg，bid）15 d后四肢出现红色丘斑疹，考虑轻度皮肤不良反应，但临床症状逐渐加重，不排除发展为重症cADRs。故临床药师建议停用卡马西平并检测HLA-B*1502等位基因。检测结果为：HLA-B*1502基因类型*1/*1502（+），HLA-B*1502TB基因类型CT（+）。临床药师分析，患者HLA-B*1502阳性，发生卡马西平诱导严重cADRs风险极高，HLA-B*1502的标签基因HLA-B*1502TB为CT杂合型，亦提示发生严重cADRs风险高，该患者应禁用卡马西平。

2.3 奥卡西平发生SJS/TEN的基因相关性分析

奥卡西平是卡马西平的10-酮基衍生物，其活性药理成分通过与葡萄糖醛酸结合而代谢，认为比卡马西平安全，但两者存在交叉过敏现象，卡马西平过敏者有25% ～ 30%对奥卡西平过敏。奥卡西平诱导的SJS/TEN发生率低于卡马西平[14]，约为每百万人中0.5 ～ 6例，以台湾地区的汉族人群为例，奥卡西平致SJS相对风险较卡马西平低30 ～ 40倍。奥卡西平诱发严重皮肤不良反应相关的等位基因尚未明确。有研究报道，不同于卡马西平，奥卡西平诱发SJS/TEN可能存在其他相关的等位基因，如HLA-B*1518/B*4001[15-16]。因此，对于卡马西平过敏的患者，在使用奥卡西平过程中，应特别注意观察有无发生过敏反应。如有服用卡马西平出现严重过敏史者，应避免服用奥卡西平[17-18]。

该患者停用卡马西平后使用奥卡西平（300 mg，bid）控制三叉神经痛，治疗期间密切关注皮肤反应情况，经抗过敏治疗后皮疹消失。患者左侧面额部仍有抽痛，为达到最佳治疗效果的同时，最大程度降低药品不良反应发生的风险，采取CT引导下经皮三叉神经半月神经节射频热凝术减轻疼痛，这种微创治疗与药物治疗相结合的方式，可达到满意疗效，并且能够减少用药剂量与疗程。

综上所述，卡马西平是治疗三叉神经痛的首选药物，但其诱发严重皮肤反应与HLA-B*1502等位基因相关，尤其在中国汉族人群中，HLA-B*1502基因所占比例相对其他种族高。因此，在条件允许的情况下，建议临床对首次使用卡马西平的患者进行HLA-B*1502筛查，此等位基因阳性者禁用卡马西平，除非明确显示治疗效益大于风险。奥卡西平虽与卡马西平存在交叉过敏反应，前者诱发严重皮肤反应的基因相关性尚不明确，HLA-B*1502携带者或使用卡马西平已发生过敏反应者，可采用微创治疗联合奥卡西平，在用药过程中，应严密关注皮肤反应，做好不良反应防治工作，提高用药安全性。