依据药代动力学/药效学理论优化抗菌药物治疗方案

宋海生 李 坚

抗菌药物的药代动力学（pharmacokinetics, PK）主要用于研究抗菌药物在体内的动力学过程，包括吸收、分布、代谢和排泄四个阶段，以及人体在不同生理或病理状态下对这一过程的影响，主要参数有血药浓度-时间曲线下面积（AUC）、达峰时间（Tmax）、血药峰浓度（Cmax）、消除半衰期（t1/2β）、生物利用度（F）等。抗菌药物的药效学（pharmacodynamics, PD）主要用于描述抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力及动力学过程，主要以最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration, M IC）、最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration, MBC）、抗菌药物后效应（postantibiotic effect, PAE）等为指导。抗菌药物活性变化的时间过程是研究抗菌药物的核心问题，与临床疗效密切相关，而给药剂量和给药方法是决定成功治疗的关键。

1 抗菌药物的PK/PD理论

抗菌药物的疗效取决于药物在靶部位能否达到有效浓度并清除感染灶中的病原菌。最初以 M IC、MBC或PAE等体外药效学数据作为抗菌药物治疗的指导，这些参数在一定程度上可以反映抗菌药物的抗菌活性，但抗菌药物在体内的浓度处于一个连续变化的状态，仅用药效学参数不能准确体现抗菌药物在体内的动态抗菌过程[1]。美国医生、病理学家Harry Eagle博士将药物代谢动力学与体外药效动力学参数相结合，提出了抗菌药物PK/PD相关参数，如T＞M IC、AUC/M IC、Cmax/M IC等，将剂量-时间-浓度-效应联系在一起，探讨抗菌药物体内疗效与体外抗菌活性的关系。T＞M IC（Time above M IC），是指给药后血药浓度大于最低抑菌浓度（M IC）的持续时间。通常以占一个给药区间的百分比来表达，即T＞M IC%。AUC/M IC（AUIC），即血清抑菌浓度-时间曲线下面积，是指血药浓度-时间曲线图中，最低抑菌浓度（M IC）以上的AUC部分，一般以AUC（0～24 h）与M IC的比值表示。Cmax/M IC，即抗菌药物血药峰浓度（Cmax）和M IC的比值。

有文献报道[2]，抗菌药物滥用或选择不当会导致细菌耐药性的不断增加，从而影响治疗效果。应用PK/PD参数优化抗菌药物治疗方案，不仅可以提高临床疗效，还可以减少病原菌对这些抗菌药物耐药性的产生。随着药代动力学和药效学理论研究的不断深入，PK/PD理论已成为抗菌药物治疗学的一大研究热点。

2 依据PK/PD参数，对不同种类抗菌药物的优化方案

依据不同的PK/PD参数，即抗菌药物的活性与药物在体内的浓度或作用时间的关系，将抗菌药物分为时间依赖性（PAE较短）抗菌药物、时间依赖性且PAE较长的抗菌药物、浓度依赖性抗菌药物三类，这种分类方式为不同种类抗菌药物给药方案的优化设计提供了重要的理论依据。

2.1 时间依赖性（PAE较短）抗菌药物 时间依赖性（PAE较短）抗菌药物主要包括多数 β-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单环 β-内酰胺类等）、大环内酯类和林可霉素类等。他们的共同特点是药物的抗菌作用与同细菌接触的时间长短密切相关，而与峰浓度的高低关系较小，T＞M IC是预测疗效的关键参数[3-4]。即时间依赖性抗菌药物使用后细菌暴露时间越长，则抗菌疗效越好[5]。当药物浓度低于M IC时，细菌很快就会恢复生长。当T＞M IC超过给药间期的 40%～50%时，抗菌活性达到最大化；但是，这类抗菌药物的浓度达到M IC的4倍以上时，即使再增加药物浓度，杀菌作用也不会明显增加[6]。因此，应用 PAE短的时间依赖性抗菌药物治疗时，为达到最佳疗效，临床经验用药需每日多次给药或持续静脉滴注以维持体内稳定的血药浓度，使T＞M IC达到给药间隔的40%～50%以上。有些时间依赖性抗菌药物PAE较长，如亚胺培南、美罗培南属于碳青霉烯类抗菌药物，其对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，临床应用该类药物时虽然需每日多次给药，但可适当延长给药间隔的时间。还有一些抗菌药物，其半衰期比较长，不用增加给药次数即可达到临床疗效，如头孢曲松，其半衰期可达8.5 h，依据PK/PD理论，每日1～2次给药即可使血药浓度维持在一定的水平，且不会降低临床疗效。

2.2 时间依赖性且PAE较长的抗菌药物 时间依赖性且PAE较长的抗菌药物主要包括阿奇霉素等大环内酯类、糖肽类以及唑类抗真菌药物等，其 PK/PD评价指标主要是AUC/M IC。该类抗菌药物用药方案的目标是延长药物的接触时间，并允许药物浓度在给药间隔相当大的时间区间低于M IC[7]。当抗菌药物浓度低于M IC时，细菌不会即刻恢复生长，其抗菌效果对作用时间的依赖程度减轻。对于PAE较长的时间依赖性抗菌药物来说，给药间隔可为药物浓度超过M IC的时间加上PAE的持续时间，依据此理论，临床在用药时可通过增加单次给药剂量或者适当延长给药间隔时间，来提高 AUC/M IC[8]的比值，从而提高临床疗效。大环内酯类从分类上基本属于时间依赖性抗菌药物，但其在应用时还需考虑AUC的情况，因大环内酯类抗菌药物在组织和细胞内的浓度很高，常比同期其他药物的血药浓度还要高。如新型大环内酯类药物阿奇霉素，因其可积蓄于巨噬细胞，并能从细胞内缓慢外排，所以阿奇霉素在白细胞浓度较高的感染部位可发挥药物定向释放的作用，产生“特洛伊木马”效应，因此作用持久。对于半衰期和PAE较长的罗红霉素、阿奇霉素等新型大环内酯类药物，临床常采用每日1次的给药方案。

2.3 浓度依赖性抗菌药物 浓度依赖性抗菌药物通常包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑和两性霉素B等，其PK/PD参数常用AUC/M IC和Cmax/M IC[9]表示。

氨基糖苷类的PK/PD参数常用Cmax/M IC表示，即表示其抗菌药物的疗效同血药浓度的关系密切，血药浓度越高，则杀菌效果越好[5]。当 Cmax/M IC比值达到8～12时，该抗菌药物可以达到最大杀菌率，治疗有效率可以高达90%。依据PK/PD参数，氨基糖苷类抗菌药物的抗菌作用主要与峰浓度密切相关，而与作用时间关系不大。增加单次给药剂量，可提高这类药物的临床疗效，但需要注意不能超过最低毒性剂量[10]，有些氨基糖苷类药物的治疗窗较窄，更应密切关注。依据PK/PD理论进行给药，还能通过减少细菌与药物的接触时间，来防止产生钝化酶。此外，对于氨基糖苷类药物来说，日剂量单次给药方案还可降低适应性耐药和耳肾毒性的发生率。虽然，氨基糖苷类抗菌药物具有耳毒性（永久性损伤第 8对脑神经）和肾毒性，但研究发现，耳蜗毛细胞和肾小管上皮细胞对氨基糖苷类药物的摄取具有饱和性，一定范围的高浓度不会增加其摄取量；当1日多次或持续静脉滴注时，虽然Cmax相对较低，但是由于维持时间较长，导致肾皮质摄取较高比例的药物，从而造成蓄积中毒；当日1次给药（相同日剂量）时，虽然 Cmax相对较高，但是药物被肾皮质的摄取并无明显增加。需要注意的是，氨基糖苷类药物每日1次的给药方案在儿童中应尽量避免使用，因为儿童体内氨基糖苷类药物的耳毒性与剂量呈正相关，常规剂量耳毒性发生率为2.8%，而大剂量时可达44%[11]。

氟喹诺酮类药物多数有较长的 PAE，其 AUC/M IC和Cmax/M IC值和疗效呈正相关，与耐药性呈负相关[12]。当AUC/M IC≥100和（或）Cmax/M IC≥10时，不仅可以达到最佳疗效，还可以预防耐药[13]。氟喹诺酮类药物的不良反应呈浓度依赖性，日剂量单次应用于这类药物的争议较大，采用AUC/M IC评估更为合适。临床用药时，可参考 PAE、t1/2、Cmax/M IC、AUC0-24/M IC等来确定给药间隔，日剂量1～2次给药方案更为合适[14-15]。

3 依据PK/PD理论制订给药方案存在的不足

PK/PD参数为体外模型结果，未考虑机体对细菌及药物的作用，而药物在机体中与血浆蛋白结合、药物在体内的代谢产物及机体的内环境都会对药物作用产生影响[16]，如多数情况下，体内的PAE长于体外 PAE，在白细胞存在时，氨基糖苷类和喹诺酮类的PAE将更长。另外，由于细菌对抗菌药物的耐药性，不同区域和不同时间获得的 PK、PD参数会存在差异；对于某些特殊人群，如儿童、老年人、肝肾功能不全者、危重症者以及烧伤患者等，存在特殊的病理生理条件，可使药物PK和PD发生重要改变，从而影响治疗效果。AUC等参数的测定需连续多次采集血样，患者依从性差；未考虑如铝、镁等金属制剂、肾小管阻断剂如丙磺舒等药物与抗菌药物之间的相互作用；某些抗菌药物的血浓度测定时间长，很难满足临床急性感染性疾病治疗的需求。

综上所述，在选用抗菌药物治疗微生物感染时，除了需要考虑抗菌谱外，还应充分了解每种抗菌药物的药代动力学特点[17]、患者的具体生理病理情况、该地区的流行病学情况等，再依据不同种类的抗菌药物PK/PD参数制订合理的临床给药方案，以保证药物在体内能最大程度地发挥药效、杀灭感染灶病原菌，还可以防止或减缓细菌耐药性的产生。