冠状动脉旁路移植术前口服他汀类药物对术后疗效的Meta分析

太来提·台万古 伊力哈木江·克尤木 张明明 木拉提·阿布都热合曼 艾力夏提·阿里甫

冠心病是持续危害人类健康的最常见的心脏疾病，而冠状动脉旁路移植（CABG）是治疗多支病变冠心病的最有效办法[1]。他汀类作为降低冠心病患者血脂的药物，已经发现其除了降脂外的其他有益作用，如降低炎症反应、院内死亡率、术后房颤以及CABG术后肾替代治疗发生率等[2]。因此，最近冠状动脉血运重建围手术期他汀类药物治疗吸引了大量研究者的目光。纳入了2501例曾接受PCI后长期口服他汀类的患者接受CABG术的研究表明，他汀类可明显改善CABG术的疗效[3]。然而，术前短期口服他汀类能否改善接受CABG术患者的预后仍是个未知数。本研究对9项包含895例患者的随机对照试验进行Meta分析，以便为明确术前他汀类治疗对CABG术后的疗效提供临床参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象 随机对照试验（RCT）既往无他汀类口服史的需要接受CABG治疗的冠心病患者，术前随机接受他汀类或安慰剂治疗。

1.1.3 排除标准 ①非中、英文文献；②无法获得全文的文献；③有长期口服他汀类史者；④同期行其他心脏手术者。

1.1.4 干预措施 他汀组在接受常规CABG（停跳或不停跳）术之前口服他汀类药物（剂量、类型、时间均不限），对照组接受常规CABG术之前口服安慰剂。

1.1.5 结局指标 术后房颤发生率、术后机械通气时间、重症监护时间、住院天数以及心脑血管事件发生率（心肌梗死、脑卒中及死亡）。

1.2 检索策略 计算机检索 PubMed、EMbase、Web of science、the cohrance library、CNKI和Wanfang Date数据库发表的关于CABG联合BMSC治疗缺血性心脏病RCT，外文文献仅限英文，时限为建库至2017年5月。检索词汇采用自由词组与主题词相结合进行，并手工检索纳入文献的参考文献、补充相关文献。中文检索包括：“冠状动脉旁路移植术”“冠状动脉搭桥术”“他汀类”“羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂”“阿托伐他汀”“瑞舒伐他汀”“普伐他汀”“辛伐他汀”“氟伐他汀”等。

英文检索词：“coronary artery bypass graft”“coronary artery bypass surgery”“CABG”“statin or HMG-CoA reductase inhibitor”“atorvastatin”“rosuvastatin”“pravastatin”“simvastatin”“fluvastatin”。具体检索策略见图1。

图1 Pubmed检索策略

1.3 文献筛选、资料提取和偏倚风险评价 由两位评价员独立筛选文献、提取资料并评估核对，若意见不一致，则咨询第三方协助，缺乏的资料则通过邮箱联系作者予以补充。从每一篇筛选出的文章中提取以下内容：文章题目、第一作者、发表地区及时间，两组研究对象的年龄、女性比例、样本含量随访时间，口服他汀类型、剂量、时间，术后房颤发生率、机械通气时间、重症监护时间、住院天数、心脑血管事件（包括心肌梗死、脑卒中和任何原因导致的院内死亡）等。采用Cohrance手册5.1.0针对RCT的偏倚风险评价工具评价所纳入的研究的偏倚风险。

1.4 统计学方法 采用 Revman 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用比值比（OR）为效应指标计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应值均给出其点估计值和95%置信区间（CI）。在纳入分析的研究中，若P值＞0.1且I2＜50%，表示无异质性，使用固定效应模式；反之，P值＜0.1，I2＞50%，表示存在异质性，使用随机效应模型。如果临床或方法上存在异质性，使用亚组分析或敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检共得到309篇文献，剔除重复文献162篇，经阅读题目及摘要后剔除回归性研究、动物实验、不相干研究共116篇。经阅读全文后剔除22篇，其中18篇是非随机对照、1篇是尚未完成的研究、2篇的试验组与对照组均为他汀类、1篇的数据不完整。最终将9篇RCT[4-12]文献纳入研究。见图2。

2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价 共纳入了包括895例患者的9项研究[4-12]。其中他汀组464例，平均年龄为64.12岁，女性比例为32.23%；安慰剂组431例，平均年龄为64.25岁，女性比例为31.21%。具体见表1。偏倚风险见表2。

图2 文献筛选流程及结果

表1 纳入研究的基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 术后房颤发生率 共纳入8个研究[4-12]。固定效应模式Meta分析结果提示，CABG术前口服他汀类较口服安慰组可降低术后房颤发生率（OR= 0.43，95%CI 0.30～0.62，P＜0.01），见图3。

图3 他汀对CABG术后房颤发生率的Meta分析

2.3.2 术后机械通气时间 共纳入3篇文献[4,5,10]。固定效应模式Meta分析结果显示，与安慰剂组相比，他汀类组可缩短CABG术后机械通气时间（MD=-1.64，95%CI-2.90～-0.38，P=0.01），见图4。

图4 他汀对CABG术后机械通气时间的Meta分析

2.3.3 术后住院天数 共纳入6个研究[4-9]。固定效应模式Meta分析结果提示，他汀组的术后住院天数较安慰剂组少（MD=-0.59，95%CI-0.82～-0.35，P＜0.01），见图5。

图5 他汀对CABG术后住院天数的Meta分析

2.3.4 术后重症监护时间 共纳入5个研究[4-7,9]。固定效应模式Meta分析结果提示，他汀组与安慰剂组在术后重症监护时间方面未见统计学差异（MD=-2.26，95%CI-4.78～0.27，P=0.08），见图6。

表2 纳入研究的偏倚风险评价

图6 他汀对CABG术后重症监护时间的Meta分析

2.3.5 心脑血管事件 共纳入5篇文献[4-6,10,12]。固定效应模式Meta分析结果显示，CABG术前口服他汀类药物较安慰剂可明显降低术后心脑血管事件的发生率（MD=0.35，95%CI 0.17～-0.70，P=0.003），见图7。

图7 他汀对CABG术后发生心脑血管事件的Meta分析

3 讨论

随着对他汀类药物的广泛研究，我们对其生物多效性的理解在不断地加深。Hu等[13]认为，他汀类药物有降脂、抗炎、抗氧化、改善内皮功能等综合作用，可以延缓动脉粥样硬化的进展，从而减少在冠脉血管重建术后主要不良事件的发生率。Heeschen等[14]发现，急性冠脉综合征患者在接受持续的他汀治疗后，其30 d内的心血管事件发生率明显降低而未接受他汀类治疗的则心血管事件发生率升高

包括9项RCT的研究结果也提示，CABG术前接受他汀类治疗可降低术后房颤和心脑血管事件发生率，并且缩短机械通气时间和住院天数。这与Wang等[15]，Elgendy等[16]、Bin等[17]、Zheng等[18]的研究结果一致，进一步证实了术前他汀类药物在CABG中的有益作用，并强有力地支持他汀类药物在除了治疗高血脂以外的临床应用。

术前他汀类治疗如何改善CABG术的预后确切机制尚不清楚。虽然提出了几种假说来解释他汀类对心脏功能的影响，如稳定易损斑块、减轻内皮功能障碍、减少血小板的反应、抑制中性粒细胞[19]最近的研究还表明，他汀类可以调节急性冠脉综合征的几个关键病理因素的活性和代谢，其中包括内皮一氧化氮、内皮素、金属蛋白酶和纤溶酶原激活剂抑制剂。此外，他汀类通过氧化低密度脂蛋白减少一氧化氮合成酶的抑制来刺激一氧化氮的生成从而稳定冠状动脉内皮功能[20,21]。因此，他汀类可以通过非降血脂作用来保护心脏功能。

总之，需行CABG的患者术前接受他汀类治疗可以通过降低术后发生房颤及心脑血管事件发生率并缩短机械通气时间和住院天数来获益。本研究存在以下不足：①纳入研究的他汀类的厂家不同受试者人种不同；②纳入文献数量较少，纳入人数较少；③纳入的文献未对患者搭桥术后的远期预后进行报道。故本研究结论尚需大规模、多中心研究去论证。

［1］Zhu KF，Wang YM，Zhu JZ，et al.National prevalence of coro nary heart disease and its relationship with human developmen index：A systematic review.Eur J Prev Cardiol，2015，23：530.

［2］Huffmyer JL，Mauermann WJ，Thiele RH，et al.Preoperative Statin Administration Is Associated With Lower Mortality and Decreased Need for Postoperative Hemodialysis in Patients Undergoing Coronary Artery Bypass Graft Surgery.J Cardiothorac Vasc Anesth，2009，23：468.

［3］Mannacio V，Meier P，Antignano A，et al.Continuative statin therapy after percutaneous coronary intervention improves outcome in coronary bypass surgery：A propensity score analysis of 2501 patients.J Thorac Cardiovasc Surg，2014，148：1876-1883.

［4］Sun Y，Ji Q，Mei Y，et al.Role of preoperative atorvastatin administration in protection against postoperative atrial fibrillation following conventional coronary artery bypass grafting.Int Heart J，2011，52：7.

［5］Ji Q，Mei Y，Wang X，et al.Effect of preoperative atorvastatin therapy on atrial fibrillation following off-pump coronary artery bypass grafting.Circ J，2009，73：2244.

［6］Song YB，On YK，Kim JH，et al.The effects of atorvastatin on the occurrence of postoperative atrial fibrillation after off-pump coronary artery bypass grafting surgery.Am Heart J，2008，156：9-16.

［7］Chello M，Patti G，Candura D，et al.Effects of atorvastatin on systemic inflammatory response after coronary bypass surgery.Crit Care Med，2006，34：660-667.

［8］Mannacio VA，Iorio D，De Amicis V，et al.Effect of rosuvastatin pretreatment on myocardial damage after coronary surgery：a randomized trial.Thorac Cardiovasc Surg，2008，136：1541-1548.

［9］Spadaccio C，Pollari F，Casacalenda A，et al.Atorvastatin increases the number of endothelial progenitor cells after cardiac surgery：a randomized control study.J Cardiovasc Pharmacol，2010，55：30-38.

［10］Vukovic PM，Maravicstojkovic VR，Peric MS，et al.Steroids and statins：an old and a new anti-inflammatory strategy compared.Perfusion，2011，26：31-37.

［11］Caorsi C，Pineda F，Munoz C.Pravastatin immunomodulates IL-6 and C-reactive protein，but not IL-1 and TNF-alpha，in cardio-pulmonary bypass.Eur Cytokine Netw，2008，19：99.

［12］Pascual DA，Arribas JM，Tornel PL，et al.Preoperative statin therapy and troponin T predict early complications of coronary artery surgery.Ann Thorac Surg，2006，81：78-83.

［13］Hu M，Tomlinson B.Current Perspectives on rosuvastatin.Integr Blood Press Control，2013，6：15-25.

［14］Heeschen C，Hamm CW，Laufs U，et al.Withdrawal of statins increases event rates in patients with acute coronary syndromes. Circulation，2002，11：15-16.

［15］Wang J，Gu C，Gao M，et al.Preoperative statin therapy is associated with reduced 30-day postoperative all-cause mortality in patients undergoing coronary artery bypass surgery：A meta-analysis of large size observational studies.Int J Cardiol，2015,181：11.

［16］Elgendy IY，Mahmoud A，Huo T，et al.Meta-Analysis of 12 Trials Evaluating the Effects of Statins on Decreasing Atrial Fibrillation AfterCoronary Artery BypassGrafting.Am J Cardiol，2015，115：1523.

［17］Bin C，Junsheng M，Jianqun Z，et al.Meta-Analysis of Medium and Long-Term Efficacy of Loading Statins After Coronary Artery Bypass Grafting.Ann Thorac Surg，2015，101：990-995.

［18］Zheng H，Xue S，Hu ZL，et al.The use of statins to prevent postoperative atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting：a meta-analysis of 12 studies.J Cardiovasc Pharmacol，2014，64：285.

［19］Chen J，Nagasawa Y，Zhu BM，et al.Pravastatin prevents arrhythmias induced by coronary artery ischemia/reperfusion in anesthetized normocholesterolemic rats. J Pharmacol Sci，2003，93：87-94.

［20］Dubuis C，May L，Alonso F，et al.Atorvastatin-loaded hydrogel affects the smooth muscle cells of human veins.J Pharmacol Exp Ther，2013，347：574-581.

［21］Ostadal P.Statins as first-line therapy for acute coronary syndrome?Exp Clin Cardiol，2012，17：227.