血管重塑的评价方法

汪学文，唐晓鸿

(中南大学湘雅医学院 湘雅三医院 心血管内科，湖南 长沙 410013)

血管重塑是由于血流动力学改变、局部生长因子的产生及血管活性物质作用等造成的血管结构与功能的改变。其主要特点为细胞外基质增多、内皮功能紊乱和炎性反应活化，进而引起血管管壁增厚、硬度增加和管腔狭窄，最终导致血流阻力的升高及血管反应的增加[1]。大量研究表明，血管重塑与高血压、动脉粥样硬化、心肌病、血管成形术后再狭窄和肺动脉高压等多种疾病密切相关[2]。因此，寻找有效评价血管重塑的方法，将对上述疾病的防治与研究起关键作用。

1 血管重塑相关酶类及生化指标检测

1.1 血浆胶原标志物

血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)通过分泌细胞外基质蛋白成分参与血管重塑[3]。细胞外基质蛋白的合成和降解处于动态平衡，其平衡出现异常是血管重塑的重要原因[4]。血浆胶原标志物是细胞外基质在重塑过程中产生的活性酶类及肽片段等物质的总称。这些物质随血液运输而存在于外周循环中，所以直接检测血浆中的血浆胶原标志物是评价血管重塑的重要方法。目前研究发现与血管重塑密切相关的血浆胶原标志物主要有:基质金属蛋白酶(matrix mentalloproteinases,MMPs)、基质金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of matrix mentalloproteinases,TIMPs)和胶原及前胶原末端肽(主要包括PICP、PINP、ICTP、PONP、POP和POCP)。由于胶原及前胶原末端肽在血浆中浓度相对来说较低，且测量方法相对复杂和繁琐，目前使用最多的是MMPs与TIMPs。

MMPs参与了动脉硬化血管的重塑,在血管重塑过程中起调控作用[5]。在细胞外基质中，MMPs以酶原形式存在并被蛋白酶激活而发挥其生理作用。

同时，体内存在抑制MMPs活性的TIMPs，正常稳定状态下，二者处于动态平衡，MMPs表达水平及活性较低，当机体出现血管重塑的病理改变时,有调控作用的MMPs相应出现升高。而MMP- 2和MMP- 9能促进其他MMPs前体活化，所以目前多以MMP- 2和MMP- 9作为检测指标。有报道[6]冠状动脉及颈动脉狭窄患者中血浆MMP- 2浓度升高。而MMP- 9水平与肥胖相关，直接参与血管重塑的渐进过程[7]。有研究发现血清MMP- 9可能是早期标记，在斑块破裂方面有很好的提示作用，可用于鉴别心绞痛和心肌梗死，预测冠脉病变的严重程度和并发症[8]。另外，ICTP可以标记重塑过程中的胶原降解状态，反映细胞外基质重塑情况，血清ICTP水平可用于冠状动脉功能不全和心肌病的早期预测[9]。

血浆胶原标志物可以衡量心血管疾病患者细胞外基质重塑程度，进行风险及预后评估,具有检测方便和创伤小等特点。而细胞外基质重塑可能在心力衰竭前阶段就存在。因此，检测胶原标志物对于心血管疾病的早期发现、诊断、治疗及预防有重要意义。但由于MMPs之间可互相激活，且易受身体状况和检测方法等多方面因素的影响，因此需要联合其他指标来进行综合评价。

1.2 内皮分泌物

血管内皮是覆盖于血管腔内的一层扁平细胞，在血液流动、水及小分子的交换等方面起重要作用[10]。血管内皮能通过感知环境变化分泌多种血管活性物质[11]，包括血管紧张素Ⅱ(angiotensin,Ang Ⅱ)、内皮素(ET)、一氧化氮(NO)等，这些物质在调节血管收缩、防止血栓形成和调节平滑肌细胞的增殖等方面起重要作用。内皮损伤是血管重塑的关键步骤。因此，可以通过检测这些血管活性物质反映血管重塑水平。

Ang Ⅱ是肾素-血管紧张素系统中重要的因子,经内分泌、旁分泌和自分泌等方式发挥作用，可通过某些生长因子介导，刺激血管壁细胞增生和管壁纤维化等机制参与高血压动脉重塑[12]。有报道[13]Ang Ⅱ呈浓度依赖性地影响砷暴露大鼠的平均动脉压，而坎地沙坦通过调控Ang Ⅱ来改善大鼠血压和血管重塑，这说明Ang Ⅱ浓度与血管重塑呈正相关。内皮素(ET)可通过激活NAD(P)H氧化酶、调节心脏MMPs活性、调控肾素-血管紧张素-醛固酮系统和加压素水平等机制参与血管重塑。内皮素受体阻滞剂也是目前治疗血管重塑相关疾病(如肺动脉高压)的重要药物之一。另外，NO是血管内皮细胞产生的一种强力血管舒张剂，通过调节平滑肌和细胞外基质的生长以及作为生长因子的第二信使参与血管重塑。

目前关于使用内皮分泌物评价血管重塑的研究并不多，主要包括Ang Ⅱ、ET- 1和NO等常用指标。内皮分泌物成分复杂，各种物质对血管重塑的影响各有差异，且无统一评价标准。但随着检测技术及对内皮功能研究的不断深入，内皮分泌物检测有望成为临床上评价血管重塑的重要方法。

1.3 炎性细胞分泌物

炎性反应在血管病变过程中起重要作用，是血管重塑发生的重要环节[14]。炎性细胞能分泌白介素 (IL)、肿瘤坏死因子(TNF)、C反应蛋白(CRP)、血小板衍生因子(PDGF)等参与血管反应,在促进血管平滑肌细胞(VSMC)凋亡、抑制胶原合成和降解纤维帽等方面起重要作用，因此，可用炎性细胞分泌物来评价血管重塑。

白介素6(IL- 6)通过刺激血管壁细胞增生和管壁纤维化，参与血管的修复和重塑，其作为心肌梗死独立危险因素与冠心病的发病风险呈正相关[15]。而白介素4(IL- 4)则通过促进Toll样受体参与血管的炎性反应和线粒体介导的细胞死亡来诱导外周血管重塑[16]。在炎性细胞分泌物中，除了白介素外，TNF、CRP和PDGF均和心血管疾病的发生息息相关。有研究认为，通心络可逆转TNF-α诱导的血管内皮生长因子表达，从而减轻血管重塑，这间接表明TNF-α水平反映血管重塑的进展情况[17]。另外，CRP能通过抑制内皮一氧化氮合酶mRNA的表达，减少内皮细胞NO合成，从而促进动脉粥样硬化的发生[18]。这些指标均间接反映血管重塑程度。

炎性细胞分泌物的检测操作简便，不仅在实验室，在临床也便于检测，然而易受感染及肿瘤等多种疾病的影响，只能粗略地反映血管重塑的情况，在临床常作为参考指标。

2 影像学观察

2.1 超声

血管形态学改变是衡量血管重塑的重要内容，也是临床上最常用而直观的观察指标。超声是评价血管形态变化的重要手段，主要包括彩色多普勒超声和血管内超声。彩色多普勒超声不仅能良好观察心脏壁和心腔形态学改变，还能对血管壁和管腔结构进行观察，是心血管系统检查的重要手段。通常用颈动脉内中膜厚度(cIMT)来反映血管重塑情况。而血管重塑是全身性反应，通过检测cIMT可间接推测心脑肾以及全身血管的重塑情况。早期进行血管彩色多普勒超声检查对于血管重塑的发现有一定的预测价值，可用于高危人群的筛选，同时也是临床疗效评价和随访的重要手段。而血管内超声是将无创的微型超声探头与有创的导管技术相结合，通过专业操作将导管深入到血管内，从而直接探查血管管壁的大小与结构。有报道[19]在使用血管内超声研究冠状动脉斑块的基线特征和后续斑块重塑的关系时发现，钙化和静态正重塑可作为后续动脉重塑减低的独立预测因素。因此，血管内超声能精确反映管壁结构和形态学改变，而且可以发现冠脉造影表现正常却隐藏有粥样硬化斑块的血管，但其缺点是有创性操作，临床使用时需权衡利弊。

2.2 血管造影

血管狭窄是血管重塑的主要后果之一，而血管造影是临床上评价血管狭窄的“金标准”，主要包括CT血管成像(CTA)、数字减影血管造影(DSA)等。CTA的缺点在于对斑块的非钙化成分显示能力欠佳，对血管的狭窄程度常常高估。而DSA以其精确性和实用性在临床上占有非常重要的地位，常用于精确评价病变和确定治疗方案。DSA是诊断冠心病的“金标准”，既可以作为诊断性检查，也可在检查的同时进行治疗，是冠状动脉介入治疗的重要基础和前提。另一方面，由于可以精确判断病变血管的部位、严重程度及血运情况，在指导临床治疗的选择上发挥重要作用。但其局限在于对已经明显狭窄的血管诊断率高，而对早期血管病变意义不大。

2.3 磁共振(MRI)

磁共振在检测动脉血管狭窄方面运用广泛。磁共振动脉成像(MRA)的优点是对闭塞动脉的检测敏感性及特异性很高，但缺点是对非闭塞动脉管腔狭窄程度判断有时并不准确且无法提供动脉壁的信息。而高分辨率磁共振成像(HR-MRI)弥补了MRA的缺点，不但能够显示动脉管腔及管壁，还能分析动脉壁斑块的病理成分。另外，在运用HR-MRI分析动脉粥样硬化斑块与病理学的对照研究中，已经证实两者结论基本相符，说明HR-MRI具有很高的特异性和灵敏性[20]。因此，由于HR-MRI可无创地进行动脉管壁评估，其灵敏性和特异性均高，对于血管重塑评价有独特优势，是血管重塑相关疾病的重要检查手段。

3 脉搏波传导速度(PWV)

心脏通过搏动向动脉输送血液，血液从心脏射出时对大动脉的冲击顺着血管壁传递，这种波动谓之脉搏波。脉搏波传导速度(PWV)是指在一定距离的动脉节段上脉搏波的传导速度，计算公式为：PWV(m/s)=L/t。脉搏波传导速度反映了血管的弹性，其与动脉壁的僵硬度呈负相关。

动脉脉搏波传导速度是反映早期动脉硬化功能改变的一个理想指标。一项研究显示，在高血压人群中骨保护素与颈-股动脉脉搏波传导速度(cfPWV)呈现显著的相关性,推测骨保护素可能在动脉血管硬化病变发展中起着重要的促进作用[21]。另外有研究发现，PWV与冠心病的严重程度显著相关,这也提示随着动脉粥样硬化病变的发展,动脉硬化程度随之而加剧[22]。脉搏波传导速度检测是早期诊断外周动脉粥样硬化的敏感手段,可用于评价血管重塑，无创且重复性好，但也受年龄、血压等多种因素的影响，因此，需结合其他方法进行评价。

4 展望

血管重塑是心血管疾病重要的病理过程，与多种心血管疾病密切相关。目前，血管重塑的评价方法多种多样，主要包括血管重塑相关酶类及生化指标检测、影像学观察和脉搏波传导速度等。血管重塑是弥漫性病变，这些方法也各有利弊。随着测量技术的发展，对血管重塑的认识会更加深入，血管重塑的评价在临床检验中会受到更多重视，并将起到越来越重要的作用。

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