复杂性区域疼痛综合征治疗的研究进展

张雪晶,曲福玲,段晓琴,刘颜芬,刘忠良

(吉林大学第二医院康复医学科，吉林 长春130041)

复杂性区域疼痛综合征(complex regional pain syndrome，CRPS)是一种复杂的临床疼痛综合征，是一种罕见病，也是目前在医学领域中最具有挑战的难治性疼痛之一。CRPS是发生于身体局部区域的疼痛综合征，伴有感觉、运动、自主神经、皮肤和骨的异常改变。临床主要表现为患侧肢体的持续性疼痛(上肢CRPS发生率高于下肢)，疼痛可呈自发痛或诱发痛，患肢会出现营养障碍如受损的部位及周围组织水肿，有出汗及皮肤温度和毛发减少等改变，最终导致患者运动功能障碍。CRPS病因不明，通常继发于一个原始的创伤(部分患者无原始病因)，可能是骨折、术后或不经意的微小创伤等，其最主要的特点是与原始创伤不相符合的剧烈疼痛[1]。

现阶段尚无对CRPS的特效治疗方法，国内对该病认识不足，关于该病的临床研究文献较少，尚无相关的统计学资料，也尚无相应的指南。但在国际上对于CRPS的治疗基本已确立了跨学科合作的基础原则：多学科疼痛治疗(multimodal pain therapy，MMPT)主要以患者的疼痛管理以及促进功能恢复为主。本文综合介绍CRPS的药物治疗、康复治疗和手术介入治疗等治疗方法，以期为CRPS的临床治疗和进一步的科学研究提供参考。

1 CRPS的概述

1.1 CRPS的诊断标准

目前，CRPS诊断主要采用2007年Harden等[2]制定的布达佩斯标准，认为 CRPS 的诊断必须符合以下条件:①与原发伤害性事件不相称的持续性疼痛；②至少包含以下描述的4类体征中的 3 类，每类体征至少含有1项。a.感觉，感觉减退和(或)异常性疼痛；b.血管舒缩功能，皮肤温度不对称和(或)皮肤颜色变化和(或)皮肤颜色不对称；c.出汗/水肿，水肿和(或)出汗变化和(或)出汗不对称；d.运动/营养，活动度减小和(或)运动功能障碍(减弱、震颤和张力障碍)和(或)营养改变(毛发、指甲和皮肤)；③评估时至少表现有以下4类体征中的2 类，每类体征至少含有1项。a.感觉，表现为痛觉过敏(对针刺)和(或)异常性疼痛(对轻触和(或)温度觉和(或)躯体深压和(或)关节运动)；b.血管舒缩，表现为体温不对称(>1℃)和(或)皮肤颜色变化和(或)不对称；c.出汗/水肿,表现为水肿和(或)出汗变化和(或)出汗不对称；d.运动/营养,表现为活动度减少和(或)运动功能障碍(减弱、震颤和张力障碍)和(或)营养改变(毛发、指甲和皮肤)；④不能诊断为其他疾病。

1.2 CRPS的发病机制

关于CRPS的发病机制目前尚未明确。关于CRPS的研究认为CRPS的病理生理学基础是炎性反应、外周敏化和中枢系统重塑等几个方面。炎症反应：在机体受到创伤后，作为免疫系统为伤害应答产生各种炎症细胞会迁移到损伤处并释放炎症介质，如前列腺素E2、缓激肽、神经生长因子、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)和白细胞介素等，这些炎症介质均可以诱发痛觉过敏[3]。炎症反应会升高血压，改变血管的通透性，引起疼痛、流汗和皮肤温度等的改变，而这些改变通常会在CRPS患者的急性期出现。外周敏化：创伤以及炎性反应都可能导致神经损伤，神经损伤会触发神经递质、生长因子和受体等的改变，导致神经细胞异常的自发电位以及初级痛觉传入感受器的超兴奋性，进而使外周敏化，而外周敏化会增加患者对伤害的感受性和对疼痛的敏感度[4]。中枢神经系统重塑：已经外周敏化的传入C纤维会触发中枢神经系统敏化的进程，导致脊髓、大脑内的神经元突触兴奋性和功能的改变(与钙离子、N-甲基-D-天冬氨酸受体通道一致)，产生了触摸痛和痛觉过敏[5-6]。中枢敏化被认为是形成CRPS的慢性长期疼痛的重要原因，而长期中枢敏化则会引起适应不良的中枢神经系统异常重塑，不能正常执行其功能。

CRPS发病机制复杂且多变，其可能是由机体的炎性免疫反应以及神经系统的适应不良共同作用导致机体的异常疼痛。

1.3 CRPS的分型

CRPS可分为Ⅰ和Ⅱ型2种类型：CRPSⅠ型即反射性交感神经萎缩症(reflex sympathetic dystrophy，RSD)，CRPSⅡ型为灼性神经痛，表现为灼烧痛，常继发于神经损伤后，因此两者间的区别在于CRPSⅡ型有明确的神经损伤而CRPSⅠ型没有，可通过肌电图或是神经传导速度检查加以鉴别。通常CRPS无法用单一的机制来解释其难治性疼痛，给临床医生在治疗中增加了很大的难度。

2 药物治疗

困扰CRPS患者的主要问题就是疼痛，因此对CRPS患者的疼痛管理至关重要。目前临床主要是通过药物治疗来缓解患者的疼痛。

2.1 常规用药

非甾体类抗炎药和糖皮质激素等一直是治疗疼痛的常规用药，被临床医生及患者所接受，但在CRPS的治疗中，糖皮质激素治疗可以减轻部分疼痛，改善患侧肢体活动度[7]。非甾体类抗炎药物虽也有应用，但因相关文章质量不高，Perez等[8]在2010年指定的指南中不推荐使用非甾体类抗炎药物。

2.2 特殊用药

2.2.1 二磷酸盐 二磷酸盐是强效的骨吸收抑制剂，通过抑制破骨细胞的活性从而减少骨的重吸收，主要治疗骨质疏松以及骨代谢性疾病。二磷酸盐对于CRPS的治疗机制尚未明确，但是在临床上二磷酸盐对于CRPSⅠ型患者减轻疼痛和功能恢复有长期疗效，Goebel 等[9]在2012年制定的指南中推荐使用，证据等级为强。该指南中用于治疗CRPSⅠ型的二磷酸盐主要为帕米磷酸钠(60 mg，单次静注)、阿伦磷酸钠(7.5 mg·d-1，共静注3 d或口服40 mg·d-1，疗程56 d)和氯磷酸盐(300 mg·d-1，共静注10 d)。Chevreau等[10]在总结了相关的临床随机对照试验(randomised controlled trials, RCT)后也得出了二磷酸盐有益于CRPS的治疗，但是Varenna 等[11]指出二磷酸盐对于采用放射性示踪剂核素骨扫描结果显示药物浓度低的患者疗效差，提示二磷酸盐对于一部分CRPS患者并不适用。

2.2.2 免疫球蛋白 静注免疫球蛋白可缓解CRPS患者的疼痛，免疫球蛋白可能是消除了CRPS患者的促炎症细胞因子(TNF和IL-6等)。Goebel等[12]曾给予CRPS患者静注0.5 g·kg-1免疫球蛋白至少28 d，与安慰剂组比较，使用免球蛋白的患者疼痛明显减轻，且无严重的不良反应。然而，近期Goebel等[13]进行的相关研究表明：低剂量免疫球蛋白治疗病程较长的CRPS患者效果不明显。虽然免疫球蛋白相对于很多治疗CRPS的药物来说较为安全，但是仍需要更多高质量临床试验支持，并且需要深入探讨治疗的剂量以及切入时间点。

2.2.3 免疫联合治疗 基于近年来提出的CRPS是自身免疫病的假设， Aradillas等[14]指出血浆置换后联合免疫球蛋白或口服免疫调节药物等可以明显减轻患者疼痛。

2.2.4 氯胺酮 氯胺酮是一种N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体拮抗剂，从20世纪70年代开始作为麻醉剂使用，1989年首次报道在临床上作为镇痛剂使用，此后被广泛应用于围手术期的急性疼痛管理。氯胺酮用于治疗CRPS的机制可能是NMDA受体在中枢敏化的环节中起了重要作用。在CRPS临床治疗上，具体用法用量不统一，静脉注射剂量0.35～7.00 mg·kg-1·h-1，治疗时间30 min～ 8周[15]。Perez等[8]在2010年指定的指南中指出采用非麻醉用量10～50 mg·h-1，可以减轻疼痛。氯胺酮作为镇痛药不引起呼吸抑制，较阿片类药物安全。但是由于其不良反应相对较多，如致幻、肝损伤和血压上升等，因此临床医生对于氯胺酮的使用应慎重。

2.2.5 抗癫痫药物 抗癫痫药物是离子通道阻滞剂，可以阻止钠或钙离子进入神经元减少动作电位。常用的离子通道阻滞剂有加巴喷丁和卡马西平等。加巴喷丁常作为止痛药物可应用于CRPS的治疗，可以明显改善患者的疼痛[16]，但是不良反应不容忽视，易引起患者情绪失控，并且尚无证据能证明其可以长期应用，因此一般选择其作为CRPS早期疼痛管理。Harke等[17]通过一项RCT指出：使用卡马西平的CRPS患者止痛疗效优于使用安慰剂的对照组患者。但是该药的不良反应也需要引起重视。

2.2.6 降钙素 降钙素是由甲状腺产生的多肽激素，除了对骨骼的影响外还有镇痛作用，应用在一些急性、慢性疼痛疾病中。而且降钙素是CRPS治疗的研究中少数有RCT文章报道的药物，Perez等[18]在进行了Meta分析后推荐 100～300 U·d-1剂量降钙素在鼻腔内应用。

2.2.7 自由基清除剂 研究[19]表明：外用50%二甲基亚砜乳膏可以减轻CRPSⅠ型患者的疼痛。还有研究使用复合止痛膏(氯胺酮、己酮可可碱、可乐定和二甲基亚砜)治疗CRPS，也在一定程度上缓解患者的疼痛[20]。

2.2.8 肉毒杆菌毒素 A型肉毒素可以减轻疼痛并且松弛肌肉，近年来开始应用到CRPS的治疗上，但用法用量的选择主要依赖医生的临床经验，因此需要更多的证据以明确如何正确应用[21]。

2.3 预防用药

维生素C可以通过抗氧化机制抑制促炎症反应，Perez等[8]在2010年指定的指南中推荐其作为预防CRPS一线药物,美国骨科医师学会(American Academy of Orthopaedic Surgeons，AAOS)在2009年的临床指南中也建议使用500 mg·d-1维生素C，共50 d，作为预防桡骨远端骨折所引起CRPS的治疗药物。研究[22]表明：维生素C对于预防肢体损伤或者术后引起的CRPS有效，也有文章针对AAOS提出的建议分析提出可行结论。但是Evaniew 等[23]通过Meta分析显示：维生素C对于预防桡骨远端骨折所引起的CRPS并无明显作用，而且对于维生素C的剂量问题观点也并不统一,剂量为200～1 500 mg·d-1。AAOS推荐的维生素C用量为500 mg·d-1,该用量不产生不良反应。与CRPS相关的研究显示：大剂量使用维生素C的情况仍然存在，虽然不良反应暂未明确[23]，但应注意大剂量使用维生素C易形成草酸钙，因此对剂量的选择还需谨慎。随着对CRPS的发病机制研究的不断深入，越来越多的药物治疗方法如静注英夫利昔单抗(针对细胞因子TNF-α 抗体)等在临床开始应用，但是药物治疗CRPS仍需不断地探索。

3 康复治疗

药物治疗在CRPS治疗中有着不可替代的作用，康复治疗中的物理因子对于疼痛也有很好的疗效，对于CRPS患者的功能恢复应主要依靠运动疗法和作业疗法等康复治疗。近年来临床中应用的康复治疗有以下几种：

3.1 作业治疗

3.1.1 运动想象 运动想象是指为了提高运动功能而进行的反复运动想象，无任何运动输出，根据运动记忆在大脑中激活某一活动的特定区域，从而达到提高运动功能的目的。其机制可能是实际执行动作所使用的神经回路与想象动作时的神经回路存在重叠。这些神经回路可能包括：前额叶皮层、前运动皮层、辅助运动区、扣带皮层、顶叶皮层和小脑等。这些部分区域在CRPS患者实际执行动作和想象动作时都发生了变化[24-25]。用于治疗CRPS可能是通过想象运动刺激了相关的感觉运动区域从而促进了大脑的重塑。在运动想象中，值得注意的分级运动想象。分级运动想象是基于运动想象的理论以及实践的基础上形成的分阶段治疗，分为3个步骤：①辨别左右；②明确的运动想象；③镜像治疗。分级运动想象对CRPS的疗效很好，被Goebel 等[9]在2012年制定的指南中推荐使用。一些临床试验[26-27]也得出了较好的结论。

3.1.2 镜像治疗 镜像治疗是一种基于视觉刺激，利用平面镜成像原理，将健侧活动的画面复制到患侧，通过镜像中的视觉反馈，激活大脑相应皮层的镜像神经系统，从而帮助恢复患侧肢体的运动功能。近几年来开始镜像治疗已应用于CRPS的治疗，认为可以有助于中枢重塑，Smart等[28]指出：镜像治疗可以减轻患者的疼痛，并有助于患者功能恢复。而且在CRPS的治疗方法中，镜像治疗较为安全，临床医生应多进行尝试。

3.1.3 疼痛暴露物理疗法(pain exposure physiotherapy，PEPT) 与以往的物理治疗不同，疼痛暴露物理疗法需要通过治疗师的帮助让患者正确认识到疾病带来的疼痛，并且忽视这种疼痛。在治疗以及日常活动中“强迫”使用患侧肢体，而随着功能的恢复，疼痛也会逐渐减弱，以此帮助患者适应日常生活。治疗主要集中在特定的日常活动、训练肌肉力量以及关节活动度等，治疗方式采取主动与被动相结合。需要注意的是在PEPT的治疗中，无论是药物还是辅助器具等的治疗均建议停用。Barnhoornd等[29]的一项RCT研究显示：与常规治疗比较，PEPT患者的关节活动度提高更多。PEPT在我国现阶段治疗中应用较少，建议临床尝试。

3.2 物理因子治疗

3.2.1 经颅磁刺激 Picarelli等[30]通过研究证明：重复高频经颅磁刺激运动皮质区M1区对于难治性CRPSⅠ型患者有效，虽机制尚未明确，但是重复经颅磁刺激通过改变大脑皮质的兴奋性，改善脑血流和代谢，调节神经递质表达，可以改变神经系统可塑性，为CRPS的治疗提供了一个新的思路和有效方法。

3.2.2 经皮神经电刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS) TENS是通过皮肤将特定的低频脉冲电流输入人体以治疗疼痛的电疗方法。其主要作用机制：TENS治疗可以增加内源性镇痛物质的释放，诱导局部血管的舒张，在CRPS的疼痛管理中，TENS可以打破患者疼痛的恶性循环。Bilgili等[31]的一项RCT研究显示：在治疗中加入TENS对 CRPS患者有益。

4 手术介入治疗

4.1 交感神经阻滞

交感神经阻滞在临床上常被用作止痛手段，临床医生常选用的方式主要是星状交感神经节阻滞及腰交感神经阻滞，选用的药物包括局麻药、糖皮质激素、非甾体类抗炎药、胍乙啶和利血平等。星状神经节阻滞即颈胸交感神经节阻滞术是将局部麻醉药物注入含有星状神经节的疏松结缔内,从而阻滞支配头、面、颈、肩胛、上肢、前胸和后背等部位交感神经的方法。主要用于治疗由上肢损伤引起的CRPS患者[32]。腰交感神经节阻滞类似于星状神经节阻滞，但部位是在腰交感神经周围，主要用于由下肢损伤引起的CRPS患者[33]。

4.2 脊髓电刺激

脊髓电刺激是目前公认的治疗慢性顽固性疼痛的方法，通过植入式脊髓硬膜外间隙的电极传递的电刺激，阻断疼痛信号通过脊髓向大脑皮层传递，从而达到控制疼痛的目的。研究[34]显示：脊髓电刺激可以减轻CRPS Ⅰ型患者的疼痛，提高患者的生活质量，但是并不能改善运动功能。也有研究[35]报道：使用高频脊髓刺激(10 Hz)可减轻CRPS患者疼痛。虽然，脊髓刺激对于顽固性疼痛治疗效果良好，但因脊髓刺激的有创性，因此在选择上应谨慎考虑。

4.3 超声引导下脉冲射频

脉冲射频机制目前尚未完全明确，其可能涉及脉冲射频抑制脊髓背角小胶质细胞的活化、影响细胞因子的表达、痛觉纤维的传导及离子通道等。Kim等[36]在超声引导下对CRPS患者的颈交感神经进行脉冲射频，取得了理想的结果。Chae等[37]对CRPS患者的腓浅神经进行脉冲射频，也证明了脉冲射频的有效性。Choi等[38]在超声引导下对坐骨神经进行脉冲射频，对于1例小腿和足疼痛的CRPS Ⅱ型患者有效。上述几个案例报道为临床医生提供了新的思路：超声引导下的脉冲射频拥有安全、便捷的特点，但是目前应用极少，可以考虑将其应用于CRPS的治疗。

4.4 手术治疗

4.4.1 脊髓背根入髓区损毁术 该手术技术是通过射频电极或双极电凝选择性破坏位于脊髓后外侧的神经元，以阻断这一区域感觉神经纤维进入脊髓，并抑制脊髓后角的自发活动电位，从而永久性破坏伤害性传入通路的二级神经元，使疼痛缓解。近年来有研究者提出将其用于严重顽固性CRPS治疗，Kanpolat等[39]对2例术后患者进行了长期随访结果显示：手术疗效好，患者对疼痛缓解满意。但这项手术是破坏性手术，要求术者有熟练的手术经验，有严格的适应证，并不能作为一线治疗，当常规的治疗方式甚至神经阻滞、脊髓电刺激等均对CRPS患者无效时，才可以考虑进行。

4.4.2 交感神经切除术 交感神经切除术适用于对于交感神经阻滞疗效好但是持续时间短的CRPS患者病。

5 心理治疗

成功的治疗应该是医学、心理和社会三方面相结合。近些年来关于CRPS患者的心理问题开始引起关注，在缺乏明确治疗方式的前提下，临床医生也开始意识到多学科合作的重要性，患者的心理问题也可能导致病情加重，应适当进行心理疏导以减轻患者的心理负担。

6 小 结

尽管医学界关注CRPS已经有几十年的时间，但是对CRPS的研究和认识仍有限，尤其是目前并不能明确CRPS的发病机制，所以大多数情况下只能对症治疗，进行疼痛管理。而对于CRPS的疼痛管理，应因人而异，采取多样化的治疗。临床医生应尽早明确CRPS的诊断，早期开展治疗，药物治疗、康复治疗与心理治疗等相结合。随着近年来对于CRPS的研究越来越多，临床医生也应尝试采用更多的新方法治疗顽固疼痛，甚至在必要时应用特殊的治疗手段以解决患者的病痛，提高患者生活质量。