替格瑞洛及氯吡格雷对急性冠脉综合征介入治疗后的疗效比较

李晓红，杨 明，韩 凌，陈 欣，陈 萍，胡文泽

针对急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者，经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)是重要的手段。然而，无论是球囊扩张、应用裸支架，还是DES，均可能因为内皮损伤、内膜愈合延迟引发血小板活化，导致冠脉支架内血栓及支架内再狭窄等不良事件[1]。ACS患者PCI术后采用阿司匹林及氯吡格雷双联抗血小板可显著减少其主要不良心血管事件(major adverse cardovascular events,MACE)。但众多观察发现，氯吡格雷抗血小板有明显个体差异，“氯吡格雷抵抗”的概率接近1/3[2]，这部分人群无法获取理想的抗血小板效果。PLATO研究结果发布后，新型P2Y12受体拮抗药替格瑞洛进入公众视线，此后众多临床指南均建议，替格瑞洛作为ACS患者抗血小板优选用药。目前，关于替格瑞洛对血小板功能影响的试验数据多来源于欧美。由于替格瑞洛在国内应用时间不长，其对国人的治疗效果及安全性还需要更多数据。为此，本研究旨在比较替格瑞洛和氯吡格雷抗血小板的效果及安全性。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2014-06至2015-06我科收治的ACS患者68例，其中男46例，女22例，年龄40～80岁，全部患者均行PCI术。随机分为两组：替格瑞洛组34例，氯吡格雷组34例。入选标准：(1)根据临床症状结合辅助检查确诊为ACS；(2)经冠状动脉造影证实，存在1支及以上冠脉主干或其主要分支管腔狭窄≥70%，且行PCI治疗；(3)近7 d未应用替格瑞洛、氯吡格雷。排除标准 ：(1)严重肺部疾患者；(2)恶性肿瘤，多脏器衰竭患者，预期寿命>1年的患者；(3)既往有消化道溃疡及出血、血液疾病、脑出血史；(4)血小板计数<80×109/ml或>450×109/ml；(5)目前服用华法林者；(6)严重的肝脏、肾脏功能不全者；(7)阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛过敏者。所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法 两组均应用阿司匹林(拜阿司匹林，德国拜耳公司)，急诊行PCI者予拜阿司匹林300 mg口服，术后次日起予拜阿司匹林100 mg，1次/d口服；择期行PCI者常规予拜阿司匹林100 mg，1次/d口服。在此基础上，替格瑞洛组：急诊行PCI者予替格瑞洛(倍林达，阿斯利康公司)180 mg口服，术后次日起予替格瑞洛90 mg，2次/d 口服；择期行PCI者常规予替格瑞洛 90 mg，2次/d 口服。氯吡格雷组：急诊行PCI者予氯吡格雷(波立维，赛诺菲万安特公司)300 mg口服，术后次日起予氯吡格雷75 mg，1次/d 口服；择期行PCI者常规予氯吡格雷75 mg，1次/d口服。两组均于PCI术后24 h内及7 d后晨起空腹采静脉血，采血2 h内采用TEG仪(型号：GE5000，美国Haemoscope公司)检测ADP路径的血小板抑制率。

1.3 评定标准 (1)予替格瑞洛或氯吡格雷治疗后，血小板ADP受体抑制率(ADP%) ≥50%为有效达标，20%～49%为反应低或者不敏感，<20%为无效。(2)住院期间及随访过程中MACE：包括靶血管及非靶血管再狭窄，血栓形成，再次心肌梗死、全因性死亡等。(3)出血的相关定义[3]:主要危及生命的出血，致命性脑出血或血色素降低≥50 g/L或输注悬浮红≥4 U，需升压药或手术矫正的低血压；伴心包填塞的心包内出血； 低血容量性休克。其他主要出血，功能显著丧失，如眼内出血伴失明，输注悬浮红2～3 U或血红蛋白下降30～50 g/L。次要出血，需要药物干预或治疗。轻微出血，其他出血无需干预者。

2 结 果

2.1 基线情况对比 两组性别、年龄、合并高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟、急性心肌梗死等均无统计学差异，两组应用他汀类、ACEI/ARB类、β受体阻滞药物差异无统计学意义，具有可比性(表1)。

表1 两组行PCI治疗的急性冠脉综合征患者基线情况比较 ；(n；%)]

2.2 药物ADP抑制率比较 替格瑞洛组及氯吡格雷组基线ADP抑制率无统计学差异。治疗7 d后，替格瑞洛组ADP抑制达标率显著高于氯吡格雷组(P<0.01，表2)。

组别ADP抑制率(%)基线用药7d后ADP抑制达标率(%)替格瑞洛组16.25±6.1576.15±12.88①94.1①氯吡格雷组15.95±6.0851.08±8.3261.8

注：与氯吡格雷组比较，①P<0.01

2.3 不良事件比较 出院后2个月随访，(1)MACE发生：氯吡格雷组为2例(5.9%)，其中1例心血管死亡，为心力衰竭合并恶性心律失常；1例再发心肌梗死。替格瑞洛组未出现MACE事件。(2)出血情况：两组均未出现主要危及生命的出血。替格瑞洛组未观察到其他主要出血，氯吡格雷组出现1例严重消化道出血，经对症治疗后好转。替格瑞洛组出现4例轻微出血(11.8%)，其中牙龈出血2例，便潜血阳性1例，皮肤瘀斑1例；氯吡格雷组出现4例轻微出血(11.8%)，其中球结膜出血1例，便潜血阳性1例，鼻出血1例，皮肤瘀斑1例。两组出血事件相比无统计学差异。(3)替格瑞洛组因呼吸困难停药1例(2.9%)。

3 讨 论

文献[4]报道，ACS 患者1年病死率为15%、3年为25%、4年之后高达39%。阿司匹林及P2Y12受体拮抗药氯吡格雷双联抗血小板是治疗ACS的常用药物，然而氯吡格雷须经肝酶细胞色素P450(cytochrome P450)系统作用后才可抗血小板，且此药与ADP受体P2Y12的结合不可逆，故存在作用延迟、个体差异大、药物易互相作用、患者易出血等不足[5]。另外，因为CYP2C19基因多态性，亚洲人约1/3有氯吡格雷抵抗或低反应[6，7]。综上原因，此药物疗效不尽如人意。新药替格瑞洛为可逆的选择性P2Y12受体拮抗药，不受肝酶细胞色素P450的影响，能迅速、有效地抗血小板聚集。文献[8]报道，ACS患者应用替格瑞洛12个月，心源性死亡、心肌梗死及脑卒中复合终点的相对风险再下降16%，心血管死亡相对风险再降低21%[8]。文献[9]研究随机入选了21 162例患者，结果显示替格瑞洛能够明显降低主要心脑血管不良事件(MACCE)概率[9]。国内一项研究显示，对于行PCI术治疗后的冠心病患者，进行CYP2C19基因型检测，将中慢代谢型人群抗血小板治疗更改为替格瑞洛可减少术后6个月MACE事件的发生，且不增加出血性事件的发生[10]。另一项关于老年NSTE-ACS患者的研究表明，替格瑞洛组1年内MACCE发生概率较氯吡格雷组低差异有统计学意义(P<0.05)，两组严重心肌缺血复发率、出血事件及药物相关呼吸困难则无统计学差异[11]。

本研究采用TEG测定比较替格瑞洛及氯吡格雷的抗血小板作用。就血小板抑制效果而言，用药7 d后替格瑞洛组ADP路径抑制率和抑制达标率均高于氯吡格雷组，与国内外试验数据基本一致，说明替格瑞洛可以使行PCI的ACS病例ADP路径抑制更明显。随访2个月后，氯吡格雷组发生MACE事件为2例，其中1例因心力衰竭合并恶性心律失常死亡，1例再发心肌梗死。替格瑞洛组未出现心血管死亡，再发心肌梗死及支架内血栓。但两组MACE事件差异无统计学意义，与国内外研究不甚相符，考虑与样本量少，观察时间短有关。两组出血事件发生率无统计学差异，与上述研究结果一致。替格瑞洛药物相关性呼吸困难是常见的不良反应及停药的重要因素，有0.9%患者会因此停药[12]。诱发呼吸困难的原因目前并不明确，有学者认为，它抑制腺苷脱氨酶导致血中腺苷浓度升高导致呼吸困难。但研究显示，这种呼吸困难没有造成心肺功能损害[13]。

至今为止，欧美指南建议ACS患者应用阿司匹林和P2Y12受体拮抗药时，替格瑞洛优先于氯吡格雷。在中国，对于替格瑞洛的临床应用，已得到中国非ST段抬高ACS指南、PCI指南及急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南的推荐[14-16]。本研究表明，对于行PCI的ACS人群，替格瑞洛的抗血小板效用较氯吡格雷可靠，且不良反应并未升高，相对安全。但是，ACS人群PCI术后氯吡格雷或替格瑞洛应用均需≥12个月，而本研究观察随访仅2个月，中远期疗效及安全性仍需继续进行评估；另外，本研究为单中心研究，样本量较小，有待进一步扩大样本量获取证据。

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