三维斑点追踪技术联合血清肌钙蛋白评价蒽环类药物化疗后乳腺癌患者左心室收缩功能的改变

吴芳芳,王 玲,陈剑琼,刘颂玉,曹 雷

蒽环类药物作为医疗上普遍使用的细胞毒性剂，多见于各种恶性肿瘤的治疗，其细胞毒性的机制是多样的，因此其临床应用受到了限制，早期监测患者的心脏毒性显得至关重要。三维斑点追踪技术(three-dimensional speckle tracking imaging，3D-STI)是新近发展起来的一项技术，通过三维全容积成像，进而全面、准确地评价心肌收缩功能，有效的评估心肌的各种形变[1]。血清肌钙蛋白T(cardiactroponin T,cTnT)是肌细胞肌钙蛋白复合物的一个组成部分，应用于各种病症的心肌损伤诊断，无创、易操作且重复性好。该研究对3D-STI与cTnT优势互补来评价蒽环类抗肿瘤药物治疗后早期左室整体收缩功能的变化，并探讨左、右乳腺癌患者化疗后心功能改变有无明显差异性。

1 材料与方法

1.1病例资料选择2016年5月～2017年1月在安徽医科大学第一附属医院就诊的乳腺癌术后辅助化疗女性患者68例，均行6个周期的AC化疗方案(表柔比星+环磷酰胺)，排除高血压、冠心病、高脂血症、糖尿病等心血管疾病，化疗过程中，有2例放弃治疗，1例出现心律失常，2例出现严重的化疗反应更改方案，4例因左乳术后无法获得清晰的三维图像放弃，最终59例患者纳入研究对象，年龄26～58(46.02±6.71)岁。根据化疗疗程及研究方案，将患者分为A组27例(左乳术后)、B组32例(右乳术后)，均于化疗前、化疗3个周期及化疗6个周期行血清cTnT检测、心电图、二维超声心动图及3D-STI检查。

1.2仪器与方法

1.2.1cTnT 采集研究对象血样，通过荧光酶免疫测定分析仪(罗氏combas E601电化学发光免疫分析仪)测定肌钙蛋白浓度，单位为ng/ml。

1.2.2仪器 采用GE ViVid E9超声诊断仪，M5S探头频率1.7～3.3 MHz，V4探头频率1.7～3.3 MHz。EchoPAC 11.1 定量分析软件。

1.2.3图像采集 59例被检者均取左侧卧位或平卧位，同步连接心电图记录心率。常规超声测量左室收缩末容积(left ventricular end-systolic volume, LVESV)、左室舒张末容积(left ventricular end-diastolic volume, LVEDV)。脉冲多普勒测量二尖瓣口舒张早期峰值流速(E峰)及舒张晚期峰值流速(A峰)，得出E/A值。左室射血分数(ejection fraction, LVEF)通过Simpson法获得。然后换4V-D探头，将帧频调整为受检者平静呼吸状态下心率的40%左右，于心尖四腔切面获得清晰满意的图像，然后启动4D ，在左心室内膜全容积图像显示清楚的前提下，连续采集4个心动周期，储存所有图像，以备后期分析。

1.2.4利用3D-STI分析软件进行图像分析 将图像导入EchPAC PC 11.1工作站进行分析，分别于左室收缩末期及舒张末期设定3个点(二尖瓣环中点2个和左室心尖1个)，软件自动描记左室心内、外膜边界，可手动调整使左心室内膜面能完全包括在边界线内，系统可自动显示17节段牛眼图(图1、2)。记录牛眼图对应的三维应变参数：整体长轴应变(global longitudinal strain，GLS)、整体径向应变(global radial strain, GRS)、整体环形应变(global circumferential strain, GCS)、整体面积应变(global area strain, GAS)。

图1 左乳腺癌患者左室心肌面积应变牛眼图及应变-时间曲线 A：化疗前；B：化疗中期；C：化疗后期

图2 右乳腺癌患者左室心肌面积应变牛眼图及应变-时间曲线 A：化疗前患者；B：化疗中期；C、化疗后期

2 结果

2.1常规参数比较A、B两组受检者化疗后的E/A值较化疗前减低(P<0.05)；心率、LVEF、LVESV及LVEDV在整个化疗过程中无明显变化，差异无统计学意义；A组与B组受检者各化疗阶段一一对比，差异无统计学意义。见表1。

2.2cTnT与GAS相关性研究cTnT血清含量在化疗过程中出现不同程度的升高，但均未超过正常上限，差异有统计学意义(F=12.005，P<0.05)。cTnT与整体GAS呈负相关性(r=-0.667，P<0.05)。

2.3两组3D-STI测量指标比较A、B两组GAS、GLS在整个化疗过程中逐渐减低(P<0.05)，GCS在化疗后期与化疗前相比明显减低(P<0.05)，GRS在整个化疗过程中无明显变化。A组与B组间对应参数一一对比，差异无统计学意义。见表2。

2.4两组总体3D-STIROC曲线下面积比较GAS、GLS、GCS、GRS的曲线下面积分别为0.923、0.769、0.687、0.574(图3)，其中GAS及GLS的曲线下面积较大，以GAS-30.5%为截断值时，敏感度为88.1%，特异度为83.6%，以GLS-16.5%为截断值时，敏感度为78.0%，特异度为67.8%。见表3。

图3 3D-STI各应变参数的ROC曲线

3 讨论

女性乳腺癌患病率现逐年升高，目前临床经验认为最有效的治疗方法是手术结合蒽环类药物化疗。多项研究[2]表明，蒽环类药物的心脏毒性可发生在化疗期间及化疗结束后数月甚至数年，累计到一定剂量时可引起不可逆的心肌损害，最终可能导致心力衰竭，预后不良。因此早期检测左心室功能不全并进行有效的干预，对患者的预后是极其重要的。cTnT是心肌中以高浓度存在的细丝收缩蛋白，一旦心肌细胞受损，便与心脏损伤程度成比例的方式释放入血，是心肌损伤的高度特异性标志物，且分子稳定性好、反应灵敏，有较高的诊断价值[3-4]。笔者将实时3D-STI与血清cTnT相结合，评价蒽环类药物化疗后患者早期左室整体收缩功能的变化。

表1 A组与B组常规超声心动图参数的比较

与化疗前比较：*P<0.05

表2 A组与B组不同化疗阶段患者3D-STI相关参数比较

与化疗前比较：*P<0.05

表3 A、B两组整体3D-STI应变参数ROC分析结果

本研究中，所有研究对象LVESV、LVEDV及心率在整个化疗过程中无明显变化，E/A化疗后与化疗前相比明显减低。LVEF在化疗过程中表现出减低的趋向，但仍在正常值范围内，差异无统计学意义，这可能与心肌有较强的代偿收缩能力有关，由此也说明E/A、LVEF对评价心功能不够敏感。左、右乳腺癌两组间各参数比较差异无统计学意义，因此，笔者将A、B两组合并为一个整体，绘制ROC曲线，得到GAS曲线下面积最大，且敏感性及特异性均较高，与陈婕 等[5]的结果相类似。鉴于上述结果，可能是因为左室心肌纵行纤维明显多于环形纤维，因而心肌纵向运动在左室收缩功能中起到了主要的作用[6]，也就解释了本研究中化疗过程中GLS、GAS明显减低的原因。而面积应变是纵向应变与环向应变两项形变的乘积[7]，即左心室在收缩时和舒张时心内膜表面的形变[8],反映所分析节段或整体心内膜面积随着心肌运动而改变的程度，对评价室壁收缩功能变化相对更敏感、更真实。Miyoshi et al[9]也报道过3D-STI左室GAS曲线可用于早期检测与蒽环类药物相关的轻度左室心肌功能障碍，临床上可利用GAS来预测左室功能障碍。本研究中，GRS在整个化疗过程中无明显变化，且GRS曲线下面积<0.7，这与心肌环形纤维大多位于中层，且含量偏少有一定联系。目前国内外报道过的蒽环类药物导致的心肌受损大多发生在心内膜层。因此可表明环向应变敏感性较低，临床上不适于早期监测左心功能。

随着蒽环类药物的累计，血清cTnT含量逐渐升高，陈剑琼 等[10]研究提出，在乳腺癌患者初次化疗后短期内，cTnT出现较明显的升高，随后的化疗过程中也表现出一个升高的走向。Kilickap et al[11]研究也表明，儿童多柔比星治疗后，cTnT的升高与心肌损伤的严重程度有关。本研究通过Pearson分析显示，cTnT血清含量随GAS减低而增高，两者密切相关，笔者认为GAS联合肌钙蛋白T变化能够在早期阶段预测心室功能障碍的发展以及其严重性，对反映心肌细胞受损有较敏感的暗示作用。

本研究中，部分左乳癌患者术后胸壁瘢痕及化疗后期胸廓变形对采集患者的心脏图像有一定的影响。部分患者因早期伤口未痊愈，很难配合医师检查，导致图像显示不佳，为保证采集清晰的图像，故而放弃该类患者。但笔者发现，能配合检查的左乳癌术后的患者，图像质量与右乳癌术后患者图像质量并无明显的差异。且通过对A、B两组3D-STI应变参数的重复测量资料方差分析，得出两组患者的左心室整体收缩功能均随着化疗周期即蒽环类药物剂量累积而逐渐减低，表示心脏毒性受化疗周期影响。但心脏毒性与组别之间无交互作用，即左、右乳侧患者的心功能改变无明显差异，由此笔者认为患者左心功能改变与手术瘢痕及胸廓变形并无明显相关性。

综上所述，3D-STI的GAS与cTnT相互联合可能是早期检测蒽环霉素诱发的心脏毒性一种既无创又有价值的检测手段。其次，本研究结果也表明乳腺癌患者术后心功能改变与患者的手术瘢痕及胸廓变形并无明显相关性。由于3D-STI对图像质量的要求较高，且本研究的样本量较小，周期较短，未追踪化疗结束后数月甚至数年患者的心脏功能变化，为了更好的体现其临床价值，需要扩大样本量及延长研究时间。

[1] Song F Y,Shi J,Guo Y,et al.Assessment of biventricular systolic strain derived from the two-dimensional and three-dimensional speckle tracking echocardiography in lymphoma patients after anthracycline therapy[J].Int J Cardiovasc Imaging,2017,33(6):857-68.

[2] Chung W B,Yi J E,Jin J Y,et al.Early cardiac function monitoring for detection of subclinical doxorubicin cardiotoxicity in young adult patients with breast cancer [J].J Breast Cancer,2013,16(2):178-83.

[3] Zardavas D, Suter T M, Van Veldhuisen D J, et al. Role of troponins i and t and n-terminal prohormone of brain natriuretic peptide in monitoring cardiac safety of patients with early-stage human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer receiving trastuzumab: a herceptin adjuvant study cardiac marker substudy[J]. J Clin Oncol, 2017,35(8):878-84.

[4] Mokhtar A T, Begum J, Buth K J, et al. Cardiac troponin T is an important predictor of mortality after cardiac surgery[J]. J Crit Care, 2017, 38: 41-6.

[5] 陈 婕,陈剑琼，王 玲，等.三维斑点追踪技术评价蒽环类药物对乳腺癌患者左室心肌功能损害[J].中华超声影像学杂志,2015,24(9):763-7.

[6] Seo Y,Ishizu T,Enomoto Y,et al. Endocardial surface area tracking for assessment of regional LV wall deformation with 3D speckle tracking imaging[J]. JACC Cardiovasc Imaging,2011,4(4):358-65.

[7] Kleijn S A,Aly M F,Terwee C B,et al.Three-dimensional speckle tracking echocardiography for automatic assessment of global and regional left ventricular function based on area strain [J].J Am Soc Echocardiogr,2011,24(3):314-21.

[8] Kaku K,Takeuchi M,Tsang W,et al.Age-related normal range of left ventricular strain and torsion using three-dimensional speckle-tracking echocardiography [J].J Am Soc Echocardiogr,2014,27(1):55-64.

[9] Miyoshi T，Tanaka H，Kaneko A，et al. Left ventricular endocardial dysfunction in patiens with preserved ejection fraction after receiving anthracycline[J]. Echocardiography ,2014,31(7)：848-57.

[10] 陈剑琼,孙国平,王 玲. 肌钙蛋白测定和超声2D-STI观察紫杉醇联合顺铂方案对心脏的亚临床损害[J]. 安徽医科大学学报,2014,49(9):1314-6.

[11] Kilickap S, Barista I, Akgul E,et al .cTnT can be a useful marker for early detection of anthracycline cardiotoxicity[J].Ann Oncol,2005,16(5):798-804.