环境及行为因素在糖尿病肾病发生发展中的作用

张沥文　综述　王伟铭　审校

据国际糖尿病联合会估计，2040年全球糖尿病患者将达6.42亿[1]，约40%糖尿病患者发生慢性肾脏病(CKD)[2]，其中大部分患者将逐渐进展为终末期肾病(ESRD)。众所周知，遗传因素与糖尿病关系密切，而糖尿病肾病(DN)的发病也有家族聚集倾向；此外，非遗传因素在DN的发病机制中也发挥重要作用。因此，本文从流行病学、临床研究、机制研究等方面对环境因素[重金属、农药、可入肺颗粒物(particulate matter 2.5,PM2.5)]和行为因素(饮食、运动、吸烟)在DN的发生和进展中的作用作一综述。

环境因素

重金属、农药、PM2.5等环境污染物和环境毒物可通过饮食、呼吸等多种途径进入体内，尽管在环境中浓度一般较低，但通过食物链和生物浓缩可使生物体内的浓度提高至几千倍，甚至几万倍，进入人体后，通过肾脏排泄或沉积于肾脏，造成肾脏长期的慢性损伤[3]。与DN有关的环境危险因素包括铁、镉、铅、砷、多氯有机杀虫剂、烟草烟雾、含氮化合物、对比剂等。

重金属铁是正常人体含量最多的微量元素，因其具有易被氧化还原的特性，在多种疾病中发挥关键作用，可参与强氧化物如羟自由基的产生。病理状态下，铁除了作为催化剂介导氧化损伤，还导致机体胰岛素抵抗和胰岛β细胞破坏，促进糖尿病的发生发展；在肾脏病方面，与正常肾脏相比，CKD肾脏近曲小管的溶酶体中有较多的铁沉积，且与蛋白尿呈正相关。一项纳入191例伴蛋白尿和肾功能不全的糖尿病患者的临床随机对照研究显示，低铁、低热量、富含多酚饮食较标准的低蛋白饮食具有更佳的肾脏保护作用[4]。

镉的生物半衰期长达15～30年，长期接触易在体内沉积。比利时的一项大规模流行病学调查显示，慢性镉暴露的工人有较高的肾脏病风险，因体内镉负荷和糖尿病对肾脏的影响具有协同作用，该调查结果提示镉可能参与DN的发生和进展[5]。动物体内的研究证实了这一结论，给予DN大鼠模型模拟环境的慢性镉暴露2.5个月后，镉暴露尽管对大鼠的肾小球滤过率和β2微球蛋白并无明显影响，但DN大鼠尿白蛋白、转铁蛋白和IgG水平显著升高[6]，由此说明环境镉污染促进DN的发生和进展。

铅暴露不仅与DN疾病进展关系密切，还导致年龄相关的肾脏病包括DN的发病大幅上升，因为随着年龄增加，体内沉积在骨骼的铅释放至血液循环，从而增加对肾脏等器官的毒性作用。早期一项针对2型DN(T2DN)患者的临床研究显示，铅的低剂量慢性暴露促进DN进展，但与安慰剂对照组相比，为期12个月的螯合剂治疗可显著延缓暴露人群的疾病进展[7]。一项为期2年的随访研究发现对于CKD 3期的T2DN患者，机体铅负荷每升高100 μg或血铅水平每升高10 μg，分别降低肾小球滤过率(GFR)2.2 ml/(min·1.73 m2)和3.0 ml/(min·1.73 m2)，机体铅负荷水平与肌酐倍增、长期透析和死亡终点事件风险升高相关[8]。

杀虫剂美国国家健康与营养调查(National Health and Nutrition Examination Survey,NHANES)1999～2004年对于1亿多人群的大样本流行病学调查数据中23种包括二噁英、呋喃和类二噁英多氯联苯类化合物与糖尿病和DN的相关性进行分析，发现7种二噁英和类二噁英的体内蓄积与DN显著相关；其中3种与单纯糖尿病显著相关；对4种以上化合物蓄积进行分析，其作为DN和单纯糖尿病的危险因素OR值分别为7.00 (95% CI 1.80～27.20)和2.13(95%CI 0.95～4.78)[9]。此外，该调查还检测了血液循环中6种有机氯杀虫剂或代谢物，这6种有机氯杀虫剂的体内蓄积与糖尿病相关，其中血液中二氯二苯三氯乙烷(p,p’-DDT)和环氧七氯水平与DN患病率显著相关，OR值分别为2.08(95%CI 1.06～4.11)和1.75(95%CI 1.05～2.93)；p,p’-DDT和环氧七氯水平同时升高的OR值为2.76(95%CI 1.31～5.81)；6种有机氯杀虫剂同时升高的OR值为3.00 (95%CI 1.08～8.36)[10]。持续的有机氯体内蓄积主要通过芳烃受体途径和内源性雄烷受体/孕烷X受体途径发挥致病作用[11]。而各种有机氯杀虫剂在体内的作用特点较难鉴定，它们可能具有(抗)雌激素或抗雄激素活性，如DDT具有雌激素激动活性，而其代谢物DDE具有抗雌激素活性[12]。这些研究认为血液中杀虫剂残留物蓄积既是DN的危险因素，又是肾功能受损毒物清除功能障碍的结果，它们相互促进导致DN进展。

可入肺颗粒物来自不同国家的多项流行病学调查结果均显示吸入PM2.5的慢性暴露与糖尿病的发生、其急性并发症高渗昏迷和酮症酸中毒，及慢性心血管并发症关系密切[13-15]，但目前尚缺乏PM2.5与糖尿病肾脏并发症的流行病学调查数据。Yan等[16]对于1型糖尿病大鼠分别通入含PM2.5的环境空气和过滤后空气，16周后低剂量的PM2.5暴露组较非暴露组糖化血红蛋白(HbA1c)水平显著升高，血白细胞介素-6(IL-6)和纤维蛋白原水平均明显增高，并导致严重的肾小球硬化和肾小管损伤，该研究表明PM2.5呼吸入肺后可能通过全身炎症反应，进一步损害1型糖尿病的体内糖代谢平衡，并加重其肾脏并发症，但其具体机制尚待进一步研究。

人们已认识到多种物质对人类和环境的危害，尽管多个国家已停止生产和使用DDT、七氯和多氯联苯等有机杀虫剂，并逐步重视重金属和空气污染物的排放，目前还需更加完善的政策和管理严格控制环境污染物的排放。环境污染物在DN中的作用目前仍不十分明确，尚有待大样本的前瞻性队列研究观察其与DN发生发展的关系，以及基础研究确定其引起DN发生发展的具体作用机制。

行为因素

糖尿病作为一种代谢性疾病，与生活方式密切相关。一项为期13.3年的随机对照试验显示，运动、饮食等生活方式的干预可显著降低2型糖尿病患者的大血管和微血管并发症，降低DN发病率和ESRD风险[17]。

饮食热量限制是不伴肾病的糖尿病患者的重要干预措施之一，然而，当出现微量白蛋白尿时，单纯血糖控制已无法减轻肾脏疾病进展。通常认为，低蛋白饮食可能有类似于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻滞剂的肾脏保护作用。Velzquez等[18]研究发现低蛋白饮食[0.8 g/(kg·d)]在正常或仅有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者，对eGFR和尿白蛋白排泄率并无明显影响；而以大量白蛋白尿患者为研究对象，低蛋白饮食组肌酐清除率较正常饮食组高，尿白蛋白排泄率降低。对于1型糖尿病患者的研究也有类似的结果。Hansen等[19]纳入82例T1DN患者进行随机对照试验，低蛋白饮食组限制蛋白摄入量0.6 g/(kg·d)，结果显示，限制蛋白摄入可明显降低患者发生ESRD或死亡的风险。但这些临床试验样本量均较少。此外，动物研究表明低蛋白饮食可能通过抑制mTORC1通路，自噬激活，从而改善DN[20]。

近30年来对于低蛋白饮食与DN的关系进行了诸多研究，但其结论仍具有争议，可能由于：(1)受试者依从性；(2)患者基础GFR不同；(3)其他营养素的影响；(4)日常高钠饮食习惯因激活肾素-血管紧张素轴，掩盖了低蛋白饮食降低血浆肾素活性而发挥的肾脏保护作用。低蛋白饮食是否可延缓DN进展尚存在争议，但评估潜在益处和已知风险，改善全球肾脏病预后(KDIGO)指南和美国糖尿病学会建议：从临床期DN开始给予低蛋白饮食[0.8 g/(kg·d)]。

有些研究结果认为单纯的低蛋白饮食对于延缓DN进展的效果并不十分理想[21-22]，因此，有学者对饮食中成分与DN的关系进行了进一步研究，以探索对于DN患者更佳的营养方案。低蛋氨酸饮食可降低小鼠血糖水平，增强肾脏胰岛素敏感度，促进具有肾脏保护作用的基因表达[23]。长期使用低脂豆奶粉饮食，可明显抑制KKAy 2型糖尿病小鼠DN进展，减轻白蛋白尿、肾脏纤维化和肾脏巨噬细胞浸润[24]。红酒对DN的保护性作用可能来源于其中富含的多酚类物质，研究显示茶多酚可抑制系膜细胞增生，延长肾小球硬化动物的肾脏存活[4]。

晚期糖基化终产物(AGEs)除了通过体内高血糖、氧化应激等代谢产生外，肉类食品加工过程的Maillard反应亦产生大量AGEs。高AGEs饮食，如油炸、烧烤类食品的摄入，可引起血清AGEs水平升高。肾脏疾病时，清除排泄功能障碍，更多AGEs在体内蓄积，通过肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)等途径进一步导致糖尿病时肾脏和其他多系统并发症的进展。两项针对2型糖尿病的临床研究均显示，药物在肠道结合食物来源的AGEs，避免其吸收入血，可显著降低HbA1c水平，减轻白蛋白尿，该过程可能通过抑制氧化损伤，发挥对DN的保护作用[25]。

运动长期规律适量运动是改善糖尿病代谢平衡的重要措施，动物实验表明长期规律的运动可减轻DN的蛋白尿。目前运动与DN关系的临床研究尚少，在FinnDiane(Finnish Diabetic Nephropathy)研究[26]中，1 400例1型糖尿病患者的回顾性调查数据显示，患者的蛋白尿进展与运动强度与呈负相关，与运动的频率和时间无关。另一项对2型糖尿病患者进行的大样本观察性研究也报道了相似的结论，运动可明显抑制其肾脏合并症的发生和进展[27]。但在一项为期6.5年的随访研究中，尿白蛋白排泄率却与DN患者的运动情况无关[28]。

此类临床研究大多需患者回忆记录运动情况，患者对自身运动情况评估的主观性和回忆偏倚可能是影响研究结果的重要因素。美国糖尿病学会建议：糖尿病患者进行每周至少3天共计不少于150分钟的中重度有氧运动。综合考虑，无严重并发症的DN患者应进行长期规律的适量运动，但同时需注意低血糖的发生。

吸烟1978年首次报道吸烟和DN之间的关系，此后，多项研究显示吸烟是包括DN在内的CKD进展的独立危险因素。近年来，一系列的横向和纵向流行病学调查均证实吸烟促进T1DN和T2DN的发生发展，包括白蛋白尿的发生、微量白蛋白尿进展为大量白蛋白尿[29]，以及GFR的下降[30]；而减少吸烟后，患者白蛋白尿明显改善。相关的基础研究进一步证实吸烟通过氧化应激、转化生长因子β1(TGF-β1)通路激活和内皮功能障碍等途径导致肾损害或加重DN的肾脏损伤。此外，Obert等[31]的研究亦发现，慢性的环境烟雾暴露也明显激活db/db小鼠肾脏TGF-β1通路，促进DN进展。尽管Hovind等[32]的一项回顾性研究显示吸烟与DN患者GFR下降无关，该结论可能由于研究设计、不同的GFR估测方式和随访时间较短的关系。鉴于烟草对肾脏和心血管等多器官系统的负面影响，KDIGO指南建议DN患者或高风险人群避免吸烟[33]。

流行病学调查和临床研究结果提示，DN患者应当注意改变不良生活方式，饮食营养咨询、良好的运动习惯和避免吸烟可有效延缓DN的发生和进展。包括多种生活方式在内的行为因素是DN非药物治疗的重要部分，仍有待更深入的研究确定DN患者的最佳行为方式，以指导DN患者的非药物治疗。

总结:与遗传因素不同，非遗传因素可作为DN的防治靶点。近年来，针对非遗传因素在DN中作用的研究取得了明显突破，逐步认识到环境污染物暴露的持续时间及强度、营养、锻炼和健康状况等因素共同决定DN的发生和进展。当前研究结论在一定程度上可指导DN的预防和治疗，但教育、经济、心理等更多因素与DN的关系仍待探索，此外，亟待进一步的大规模前瞻性队列研究和机制研究明确针对非遗传因素的具体干预措施，这将为DN临床治疗提供新的策略和理论依据。

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