重视代谢综合征肾损害的诊治

随着环境因素、生活方式及食谱的改变，我国肾脏疾病谱已发生了一些变迁。糖尿病相关的肾脏疾病住院的比例已超过肾小球肾炎等疾病，糖尿病肾病的发生率也逐步升高，占终末期肾病(ESRD)近20%，已受到广泛重视。1988年Raven提出了X综合征，1998年世界卫生组织(WHO)专家组将其命名为代谢综合征(metabolic syndrome，MS)。MS严格地讲并不是一种疾病，而是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群，包括中心肥胖、高血糖、高血压、高血脂、高尿酸血症、胰岛素抵抗、微炎症状态及促血栓状态等。MS是导致冠状动脉性心脏病、脑卒中、肾血管及周围血管疾病，以及2型糖尿病的危险因素。MS诊断标准包括中国2004年MS标准，共有8个，最为公认的是美国胆固醇教育计划Ⅲ(NCEP/ATP Ⅲ，2009)及国际糖尿病联盟(IDF，2005)标准。我国31个省市98 658例年龄>18岁的成人中，按NCEP-ATP Ⅲ标准，MS患病率为33.9%，女性 36.8%、男性 31.0%，依此估算中国目前有4.5亿人。目前MS肾损害的流行病学、病理改变及干预措施缺乏足够的重视，这是需要亟待解决的热点问题。

MS肾损害的患病率被低估

MS与慢性肾脏病(CKD)的关系复杂，11项共30 146例的调查发现MS与CKD[定义为eGFR<60 ml/(min·1.73m2)]的发生密切相关，OR值为1.55(95%CI 1.34～1.80)，即与无MS者相比，伴MS者CKD发生率增加55%。回顾性分析6 000多例年龄>20岁的美国成人的研究发现，MS乃是CKD的独立危险因素，其发生CKD及微量白蛋白尿的概率分别是正常人群的2.6倍和1.9倍，且MS代谢异常组分越多，风险性越大。与0或1个组分者相比，2个组分、3个组分、4个组分及5个组分者CKD的OR值分别2.21、3.38、4.23及5.85，结果提示MS是引起CKD的一个重要原因。对75 468例中国人群的研究也支持以上观点，伴MS者与不伴MS者CKD的发生率分别为57%、28%，校正年龄与性别后其OR值为1.43。5 659例美国人调查显示男女MS伴微量蛋白尿的发生率分别为34%、42%，但是MS及CKD的发病确切时间往往不明，所以因果关系难以明确。MS肾损害的患病率被低估，可能原因：(1)临床上MS本身漏诊率较高；(2)常规体检并未筛查微量白蛋白尿；(3)目前缺乏无微量白蛋白尿的MS人群长期随访资料；(4)MS肾损害病理诊断很少，440 759例肾穿刺活检资料中，仅有报道肥胖相关性肾病占继发性肾脏病的4.94%，但无一例被诊断为MS肾损害。

MS肾损害的临床表现及病理改变呈多样性

MS肾损害的临床表现包括肾小球高滤过、微量白蛋白尿、蛋白尿，肾小管功能改变、eGFR<60 ml/(min·1.73m2)及肾脏超声肾内血管阻力增加等。

MS肾损害的病理改变具有多样性，包括肾小球肥大、足细胞肥大、系膜基质和细胞增殖、局灶节段硬化、球性硬化、肾小球基膜(GBM)局灶增厚，肾动脉硬化和肾小球缺血、肾小管萎缩及间质纤维化等。许多类型肾脏病均可出现以上病理改变，故缺乏特异性。美国波士顿妇女医院在146例因患肾透明细胞癌而行肾切除的患者中选取12例合并MS者，同时选取12例在年龄、性别与MS组相匹配的正常人为对照组，发现MS组肾小球球性硬化、节段硬化、肾小管萎缩、肾间质纤维化、中重度肾动脉硬化等病理改变发生率增加。

厚基膜肾病是新近提出的一种与MS密切相关的肾损害疾病，其临床表现较轻微，光镜和免疫荧光检查均无异常，仅在电镜下看到肾小球毛细血管基膜弥漫性的增厚(电镜下GBM厚度> 400 nm且均匀，球性)。厚基膜肾病被认为与早期糖尿病密切相关。有报道与IgA肾病患者相比，非糖尿病的厚基膜肾病患者高胰岛素血症和胰岛素抵抗更明显，因此遇到非糖尿病患者厚基膜肾病则要考虑MS损害的可能。

局灶聚集性肾小球硬化(focal ischemic glomerulosclerosis clustering，FIGSC)是一种新近认识的病理改变，我院病理科在国际上首次报道15例FIGSC，分Ⅰ型与Ⅱ型，Ⅰ型呈楔形位于肾包膜下，硬化区内小叶间动脉轻度扩张，肌层相对肥厚，肾小管萎缩、扩张的肾小管含大块蛋白管型，非硬化区域肾小管及间质无明显病变。Ⅱ型见于皮质深部区域，轻度扩张的小叶间动脉和肌层增厚的弓形动脉，但内膜无增厚、硬化区域内肾小管几乎完全消失，纤维组织增生。均可伴淋巴单核细胞浸润，可能与数个相连的入球动脉硬化、闭塞有关。73.3%患者Ⅰ型与Ⅱ型病变同时存在，FIGSC与MS的关系值得进一步研究。

MS肾损害应早期综合干预治疗

早期综合干预治疗可有效延缓MS肾损害的进展，具体措施包括生活方式的干预(控制体重、饮食调节降低热卡和磷的摄入、增加锻炼、戒烟)、减肥、降脂(他汀类药物、贝特类药物)、控制血压(ACEI、ARB)、控制血糖(二甲双胍、噻唑烷二酮类)和降低血尿酸等。

减肥及改善胰岛素抵抗应作为MS防治的重点及关键措施。指导患者增加体力活动，倡导低热卡、低脂饮食。对MS的各个组分全面进行治疗时，各个组分的治疗都必须达标，即多重干预，多重达标。可服用二甲双胍或噻唑烷二酮类药物增加胰岛素敏感度。他汀类药物除降血脂外，具有多效性，包括抗氧化、抗血栓、抗纤维化、抗炎、改善内皮细胞功能等，从而降低蛋白尿，延缓肾脏病进展。

内质网应激是MS肾损害的重要发病机制之一。我们研究证实黄连煎剂干预治疗后可降低果糖诱导的MS肾损害模型大鼠的体重、血脂及血压水平，改善胰岛素抵抗，减轻其肾脏病理改变，它可通过下调肾组织内质网应激反应的相关蛋白GRP78和CHOP表达而起到保护肾脏的作用。同样，我们单中心小样本对照研究表明，与单用氯沙坦钾片(100 mg/次、1次/d)相比，在同等剂量氯沙坦钾片基础上加用盐酸小檗碱(300 mg，3 次/d )治疗8周，可减少热盛证MS肾损害患者的微量白蛋白，降低其体质量指数、餐后血糖及三酰甘油水平，同时明显改善中医热盛证临床症状，且无严重不良反应。以上研究为MS肾损害的治疗提供新的思路和方法。

总之，MS肾损害将是CKD防治的重点疾病之一，以预防为主，避免漏诊、重视早期综合干预，寻找新的干预靶点，降低MS损害的患病率及改善其预后。