慢性药物性肝损伤的诊治研究进展

黄 昂，梁庆升，孙 颖，邹正升

药物性肝损伤（drug-induced liver injury,DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其辅料所诱发的肝损伤[1-2]。其临床表现复杂，轻者仅表现为轻、中度的血清肝酶升高，重者可导致肝衰竭，甚至死亡。DILI在总人口中的发病率数据非常有限。2002年法国一项以人口为基础的研究报告显示，1997—2000年期间法国居民中DILI年发病率约为13.9/10万[3]。2013年冰岛的一项研究报道显示，15岁以上的人群中，DILI年发病率约为19.1/10万[4]。我国目前报道的DILI发病率主要来自各医疗机构的住院或门诊患者。近10年来，解放军第三〇二医院住院的DILI患者数呈明显上升趋势，由2002年的88例上升为2011年的778例；在总的肝病住院患者数中的构成比也呈逐年升高的趋势，由2002年的1.39%上升至2011年的3.17%（上升2.3倍）[5]。但是，由于缺乏面向全国普通人群的大规模DILI流行病学数据，故尚不清楚DILI在我国人群中的确切发病率。

1 慢性DILI的定义

基于病程快慢，可将DILI分为急性DILI和慢性DILI。慢性DILI的定义有一个演变过程。1990年，国际医学科学组织理事会将其定义为肝脏生化指标升高超过3个月。2006年，欧洲将肝细胞型慢性DILI定义为停药后肝脏生化指标持续异常超过3个月；将胆汁淤积型/混合型慢性DILI定义为肝脏生化指标持续异常超过6个月[6]。2011年，国际严重不良反应协会建议将停药后肝细胞损伤型/混合型持续肝损伤超过3个月和胆汁淤积型持续肝损伤超过6个月定义为迁延性DILI；肝损伤持续存在超过1年时，任何类型的DILI均定义为慢性DILI[7]。2014年美国胃肠病学会发布的《ACG临床指南：特异质性药物性肝损伤的诊断和处理》采用的慢性DILI定义为“DILI发病6个月后肝酶或胆红素未能恢复至发生DILI前的基线水平，和/或有其他进展性肝病的症状或体征，如腹水、肝性脑病、门静脉高压、凝血功能异常等”[2]。2015年中国《药物性肝损伤诊治指南》采用的慢性DILI定义为：DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBIL仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。

2 慢性DILI的发生率

2010年Fontana等[9]报道，各国报道的慢性DILI发生率分别为：美国DILI协作网络占13.6%，西班牙占16.9%，日本占8.4%。2014年Kleiner等[10]报道，在所有的DILI中，慢性肝细胞型发生率占14%，慢性胆汁淤积型占10%，慢性混合型占24%。同年Fontana等[11]报道，在DILI发病6个月后，598例患者中，113例患者有持续性肝功能异常，比例高达18.9%。国内慢性DILI的发生率仍缺乏可靠的流行病学数据。

3 慢性DILI的危险因素

影响慢性DILI发生的危险因素主要包括：①肝损伤类型。Andrade等[6]研究表明，虽然肝细胞型损伤程度更重，但混合型/胆汁淤积型药物性肝损伤相对于肝细胞型更容易发生慢性化，这可能与胆管上皮细胞受损后恢复慢有关。Fontana等[11-12]多项研究表明，血清ALP水平升高与DILI慢性化密切相关。②年龄因素。有研究表明，老年患者在急性DILI后出现严重和潜在进行性肝损伤的风险明显大于年轻患者，老年化是DILI慢性化的显著和独立预后因素[12-13]。③种族因素。研究表明在DILI患者中，黑人患者更容易迁延不愈从而慢性化[11]。④肝损伤严重程度。2016年西班牙的一项研究表明，DILI急性发作时的严重程度是DILI慢性化的独立危险因素[13]。该研究还发现，急性DILI发病后第2个月，ALP＞1.1 ULN和TBIL＞2.8 ULN可以预测慢性DILI的发生。但Chalasani等[14]研究显示，重度与轻、中度DILI慢性化发生率分别为12%及17%（P=1.000）。这些研究差异可能与部分重度DILI患者早期接受肝移植治疗有关。

DILI发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果，迄今尚未充分阐明。通常可概括为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用。其中特异质性肝毒性的发生机制是近年的研究热点。造成特异质性DILI的根本原因与药物代谢酶的基因或人类白细胞抗原的遗传多态性相关[15-16]，适应性免疫攻击可能是DILI的最后共同事件[2]。纵观目前关于DILI发病机制方面的研究，尽管国外相关领域专家在药物代谢、肝细胞死亡机制、线粒体功能损伤、免疫损伤和遗传因素等方面做了一些有意义的研究，但对DILI 发病机制的认知仍十分有限。而且，2014年美国胃肠病学会的DILI指南中所有的推荐均为“低水平证据”或“非常低水平证据”。因此，慢性DILI发生机制目前仍不明确，缺乏有效进展，须等待进一步研究来加以阐明。

4 慢性DILI的表现形式

由于慢性DILI方面文章较少，关于DILI慢性化的临床过程和类型，目前尚未有明确的分类方法，我们仅将已知的类型加以总结。①慢性DILI及肝硬化：DILI发生6个月后，患者的血清ALT、AST、ALP及TBIL仍持续异常，迁延不愈的慢性肝损伤后可逐渐进展为肝纤维化及肝硬化，表现为肝脏储备能力下降，甚至可进展至肝硬化失代偿期[2，7，17]。②药物诱导的自身免疫性肝炎（druginduced autoimmune hepatitis,D-AIH）：少数慢性DILI患者在长期随访中发现抗核抗体（antinuclear antibody,ANA）阳性，球蛋白及IgG逐渐升高[18]。D-AIH患者的肝穿刺病理显示汇管区及肝小叶内浆细胞增多。简化的AIH诊断标准评分≥6分，无已知的AIH或AIH危险因素，AIH由DILI诱发或激发，对激素应答良好，激素停药后复发，需长期免疫抑制剂治疗[19]。常见的可诱导D-AIH的药物有米诺环素、匹莫西林及呋喃妥英等。③药物诱导的胆管消失综合征（vanishing bile duct syndrome,VBDS）：当胆管损伤伴发肝内毛细胆管胆汁淤积时可以发展成为VBDS。VBDS患者多表现为持续6个月以上的ALP及γ-谷氨酰转移酶明显升高，伴或不伴胆红素升高，其病理表现多为肝穿标本中中小汇管区小动脉伴行的小叶间胆管消失＞50%[10]。Bonkovsky等[20]研究发现，与没有胆管损伤的患者相比，发生胆管损伤的患者更容易发生慢性肝损伤（94% vs.47%），这通常是胆汁淤积型的，有时甚至是严重的。尽管用皮质类固醇和熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid,UDCA）治疗，26例患者中5例死亡，另有2例患者采用肝移植治疗进行性胆汁淤积症。影响预后的最重要的因素是肝活检时胆管损伤的程度。急性胆汁淤积性肝炎时胆管损伤是VBDS可能的早期指征，目前还没有已知的预防或治疗手段。

5 导致慢性DILI的相关药物

Andrade等[6]研究发现心血管和中枢神经系统药物是导致慢性肝损伤的主要药物因素。其中，最容易引起慢性DILI的具体化学成分药物是阿莫西林-克拉维酸（69例中发生4例），曲安西泮（7例中发生3例），阿托伐他汀（7例中发生2例），卡托普利（5例中发生2例）和乙溴替丁（22例中发生2例）。我国人口基数庞大，临床药物种类繁多，人群不规范用药较为普遍，应用传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂等较为随意，医务人员和公众对药物安全性问题和DILI的认知尚不够，因此DILI发病率有逐年升高趋势。我国由于特殊的国情，中药所致的DILI及慢性DILI更为多见，由于中药多为多味草药制成的汤药及中成药，无法明确致病的为哪一味草药，更加无从考证是哪一味草药中的哪种化学成分所致。

6 慢性DILI的治疗

确定肝损伤由药物引起后，应立即停用致病药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物。目前无特效药物可以阻止慢性DILI的发生。在支持治疗的基础上，根据DILI的临床类型可试用相关药物，如激素、UDCA等[2]。胆汁淤积者可试用UDCA或腺苷蛋氨酸。糖皮质激素应用于慢性DILI的治疗应十分谨慎，须严格掌握适应证，充分权衡治疗获益和可能的风险，宜用于治疗免疫机制介导的DILI[19]。药物引起慢性胆汁淤积型肝损伤（如VBDS）的机制可能与免疫介导的胆管损伤类似，也可尝试激素治疗。2014年美国胃肠病学会的DILI指南[2]指出，糖皮质激素被建议可用于药物引起的肝衰竭治疗，但很少有证据支持它，且目前尚缺乏随机、对照临床试验。我国2015年首个DILI的诊疗指南提出，糖皮质激素宜用于超敏或自身免疫征象明显且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚至继续恶化的DILI患者，但疗效尚缺乏随机、对照临床试验研究。

2016年1月解放军第三〇二医院非感染性肝病诊疗与研究中心在ClinicalTrialsgovPRS注册了临床试验，题目为：Efficacy and Safety of Glucocorticosteroid Treatment in the Patients with Chronic Recurrent DILI（注册号为NCT02651350）。取名48周糖皮质激素逐步减量法（48-week steroid stepwise reduction,48w-SSR）。初步结果显示：临床试验组病情复发率低于5%，而对照组病情复发率高达50%以上，差异具有统计学意义（P＜0.001）；目前已有14例患者（包括对照组5例）进行了前后2次肝穿，肝组织变化非常明显。

7 总结与展望

慢性DILI的自然史研究提示存在延迟恢复的患者，发生率约10%～20%，半年或1年可能是重要的临界点。危险因素或预后独立预测因素包括高龄、高ALP、血脂异常、严重DILI以及非洲裔、心脏病和恶性肿瘤。慢性DILI须要与AIH鉴别，D-AIH的激素治疗效果肯定；胆汁淤积型肝损伤中的VBDS患者预后差，应尽早明确诊断，可试用激素+UDCA。慢性DILI，尤其慢性复发性DILI的治疗，须要引起重视，大部分患者须要接受糖皮质激素治疗。真正理解慢性DILI，还需要系统的大样本前瞻性研究数据和对发病机制的深入研究。

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