B细胞刺激因子及其特异性受体在ITP发病机制中的研究进展*

李 林,胡 军，谭 潇,2 综述，郑 军△ 审校

(1.三峡大学第一临床医学院/三峡大学肝胆胰脾外科研究所， 湖北宜昌 443000； 2.三峡大学医学院肿瘤微环境与免疫治疗湖北省重点实验室， 湖北宜昌 443000)

特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenicpurpura，ITP)是由自身反应性B细胞产生的抗血小板自身抗体与血小板表面相关的特异性抗原相结合，导致血小板在网状内皮系统中过度破坏而引起血小板大量减少的一种器官特异性自身免疫性出血性疾病。其发病机制尚未完全阐明，目前得到较普遍认可的机制包括：血小板生成不足、体液和细胞免疫介导的血小板过度破坏及体液和细胞免疫介导的巨核细胞数量和质量异常等。B细胞刺激因子(B cell activating factor，BAFF)是肿瘤坏死因子超家族中的一员，随着人们对BAFF研究的不断深入，发现其在免疫机制中除具有促进B细胞存活的作用外，还在维持淋巴细胞生发中心反应、抗体类型的转换、T细胞的活化等方面也具有重要的调节作用。近年来大量研究表明，BAFF及其特异性受体(BAFF receptors，BAFF-R)可能在ITP的发生及发展中发挥着重要的作用。因此，研究BAFF及BAFF-R在ITP发病机制中的作用及进一步探索相关新型治疗方案，以期控制ITP患者血清中BAFF的表达水平进而延缓疾病的进一步进展。本文旨在对其在ITP中的研究进展进行综述。

1 BAFF/BAFF-R的结构及功能

BAFF在体内以跨膜蛋白(mBAFF)和可溶性蛋白(sBAFF)两种形式存在，其中跨膜蛋白由285个氨基酸组成，可经蛋白酶水解后形成由152个氨基酸组成的可溶性蛋白[1]。BAFF的胞外段与另一肿瘤坏死因子亚家族成员APRIL(aproliferation-inducingligand)的蛋白序列具有33%的同源性[2]。BAFF主要的表达场所是外周血单核细胞，包括巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞及活化的T淋巴细胞等[1,3]。根据目前国内外相关研究发现，BAFF在B淋巴细胞的生长、成熟和动态平衡中起着至关重要的作用，并参与调节机体免疫应答的发生[4-6]。BAFF在细胞表面有3个Ⅲ型跨膜蛋白结合受体：包括B细胞成熟抗原(B cell maturation antigen、BCMA)、钙调亲环素配体相互作用分子(transmembrane activator and CAML interactor、TACI)及特异性受体BAFF-R(BAFF receptor,BAFF-R)[1,7]，BAFF和APRIL均能够高亲和性地结合BCMA和TACI，但BAFF还能与BAFF-R结合[8-9]。BAFF-R在B细胞(除浆细胞)及记忆性T细胞中都有表达，在激活状态下可以特异性地与BAFF相结合[2,10]，BAFF与BAFF-R的结合分为膜结合形式和可溶性结合两种形式，从而以不同的结合形式激活靶细胞而发挥相应的功能作用。有研究表明，BAFF可以通过抑制蛋白磷酸酶2A来激活Erk1/2通路促进B细胞的生存与增殖[11]，自分泌的BAFF与BAFF-R结合还参与了上皮细胞的存活与凋亡过程，通过阻断其特异性受体以促进体外上皮细胞凋亡[12]。另外，B细胞膜上mBAFF也可通过T细胞表面的BAFF-R激活T细胞，提示mBAFF在细胞与细胞间也具有一定作用[6]。有报道称，sBAFF与BAFF-R结合还可以促进炎症介质的表达，同时抑制与巨噬细胞吞噬作用和细胞转移作用等相关联的细胞骨架的运动[13]。

2 BAFF在ITP中的作用

特发性血小板减少性紫癜又称免疫性血小板减少性紫癜[14]。ITP患者体内血小板自身抗体的靶抗原大部分是GPⅡb /Ⅲa、GPⅠb /Ⅸ复合体，少部分是血小板糖蛋白，其中50%～70%的ITP患者体内可检测出抗血小板抗体[15]。尽管目前手术治疗方案和其他联合治疗方案在不断发展和完善，但ITP的诊疗及预后仍不尽如人意[16-17]，因此探寻ITP的相关发病机制及有助于诊疗的理想指标具有十分重要的临床意义。

BAFF是外周血中B细胞存活及发育的关键因素之一[18]，BAFF的过表达能破坏B细胞的免疫耐受而导致自身免疫性疾病的发生[7,19]。随着人们对BAFF及其特异性受体的表达与ITP关系的研究不断深入，发现BAFF及其受体参与了ITP发生、发展的多个过程并起着极为重要的作用。ZHU等[20]在检测ITP患者血浆中BAFF和BAFF-mRNA的表达情况时，发现活动性ITP患者血浆中BAFF和BAFF-mRNA表达水平显著高于缓解组和对照组；在进一步体外研究中发现，重组人B细胞刺激因子(rhBAFF)可促进CD19+和CD8+细胞的生存和血小板凋亡及IFN-γ的分泌增加，还发现能够通过B细胞活化因子受体融合蛋白(BR3-FC)降低rhBAFF对淋巴细胞、血小板及细胞因子的影响。因此，他们根据这些结果推测，BAFF可能通过促进CD19+和CD8+细胞的生存、促进血小板凋亡和IFN-γ的分泌而在ITP中发挥相关致病作用；另外，通过BR3-FC阻断BAFF的作用可能是一个很有前途的治疗方法。MIN等[21]通过研究发现，BAFF-R不仅延长了患者组和对照组B细胞的存活，还极大地促进了ITP患者B细胞的增殖和CD8+T细胞的存活，ITP患者活化的自身反应性B细胞和CD4+T细胞中BAFF-R的表达水平均显著高于对照组，ITP患者的B淋巴细胞与对照组相比其抗凋亡和增殖能力均增强。这些结果显示，BAFF-R在ITP患者的发病中起着重要的作用，可能是由于其在ITP患者体内表达失调导致自身反应性B细胞活化，从而促进了ITP的发生及发展。ZHOU等[22]通过对10例慢性ITP患者治疗前及治疗有效后血清和外周血单个核细胞来源树突细胞(MoDC)经脂多糖活化后的培养上清液中BAFF的表达水平，以及对活化后MoDC的BAFF-mRNA的表达水平进行测定时，发现ITP患者治疗前血清中及MoDC培养上清液中BAFF表达水平和MoDC的BAFF-mRNA相对表达水平为均明显高于治疗后及对照组，差异具有统计学意义；ITP患者血清及MoDC培养上清液BAFF水平、MoDC的BAFF-mRNA表达水平之间呈正相关，而与血小板计数之间均呈现出负相关。根据这些结果，研究者们认为BAFF与慢性ITP病情变化具有密切关系，慢性ITP患者的MoDC可不依赖T细胞而通过分泌BAFF直接促进B细胞的增殖，并且在慢性ITP患者的抗体产生中可能也发挥一定作用。

综合以上研究，表明BAFF参与了ITP的发生、发展过程中并起着重要的作用，其也可能是ITP预后评估的一项重要参考指标，可能还为ITP的治疗提供了一种新的思路。另外，国外有相关研究发现，BAFF基因的多态性也与ITP的发病也具有一定的关联性。EMMERICH等[23]通过对53例ITP患者血清标本中BAFF水平进行测定，发现ITP患者血清中BAFF表达水平较对照组显著升高；此外，还对BAFF基因启动子区多态性位点(871)进行了检测，发现ITP患者组BAFF-871多态性基因频率比正常组高，且该启动子变异与ITP患者BAFF的高表达具有显著相关性。研究者认为，BAFF是ITP发病的重要因素之一，并且BAFF基因多态性也与ITP的发病有关。ABDEL-HAMID等[24]也发现，慢性ITP患者和对照者的BAFF-871C/T多态性基因表达情况具有高度差异性，提示BAFF- 871C/T多态性基因表达与慢性ITP发病显著相关。有其他研究者也证实了BAFF-871C/T基因多态性与ITP发病有关联[25]。以上研究显示BAFF过表达可能是ITP患者的独立危险因素，BAFF基因多态性与ITP的关联也在多地区得到了验证，提示BAFF多态性基因可能是ITP的致病基因。

综上所述，BAFF及其特异性受体在ITP的发病机制中体现出了巨大的潜在研究价值，BAFF及特异性其受体参与了ITP发生及发展的重要过程，值得进一步深入探究。随着对BAFF及特异性其受体的进一步研究，将获取更多与之相关的信息，明确ITP的发病机制并能早期采取干预措施，并为ITP临床诊治提供新的方向与选择，从而改善其预后。

3 小 结

尽管人们越来越重视对ITP的研究，但至今尚未阐明相关发病机制，也没有一种标志物有足够的敏感性和特异性可用于对ITP的预后进行评估。虽然，B细胞激活因子及其受体在ITP中相关作用的研究才经历不过短短数十年，随着人们对于B细胞激活因子及其受体的研究越来越深入，B细胞激活因子及其受体在ITP中的差异表达使人们越来越确信BAFF及其受体在ITP的发生及发展中扮演着极其重要的角色。BAFF特异性地与其受体结合，对B细胞的存活、增殖、发育和分化起着关键作用，且BAFF的异常表达与ITP患者血清中自身抗体的产生呈正相关关系。可见，对BAFF及其受体BAFF-R的进行深入研究，可能对阐明ITP的相关发病机制有极大的帮助，甚至对于BAFF高表达的ITP患者，选择性靶向BAFF的药物将可能成为一种新的治疗手段，以此为患者提供更加个性化及针对性的治疗，以期改变目前预后不容乐观的困境。