两种药物联用对老年脑卒中急性期抑郁症患者神经功能及血清CRP、NE、5-HT水平的影响

刘德芳，邓燕春，梁汝沛，彭丽红

(华北石油精神康复医院精神科,河北沧州 061000)

脑卒中后抑郁症(PSD)是脑血管疾病的常见并发症之一，主要表现为睡眠障碍、情绪低落及兴趣丧失等。据报道，PSD发病率约为30%，其中约1/4的患者发生于急性期[1]。因其会延缓神经功能恢复，增加病死率，在很大程度上影响患者生活质量。既往研究表明，5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)失衡是PSD发生的重要机制。奥氮平是一种非典型抗精神病药物，属于5-HT/多巴胺(DA)拮抗剂。有研究指出，小剂量非典型抗精神病药物用于治疗抑郁症具有增效作用。草酸艾司西酞普兰是高选择性5-HT再摄取抑制剂，可作为抑郁症治疗的一线用药。目前有关草酸艾司西酞普兰治疗PSD以改善患者神经功能的报道较少。本研究探讨草酸艾司西酞普兰联合奥氮平对老年脑卒中急性期抑郁症患者神经功能及血清CRP、NE、5-HT水平的影响，旨在为临床治疗提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2013年10月至2016年3月本院收治的96例老年脑卒中急性期抑郁症患者作为研究对象，均符合第4届全国脑血管病学术会议制定的脑卒中诊断标准和《中国精神疾病分类方案与诊断标准》第3版中抑郁症诊断标准[2-3]，且经颅脑CT或MRI检查确诊。纳入标准：(1)年龄60～85岁；(2)17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD量表)评分≥17分；(3)既往无精神疾病及脑器质性疾病。排除标准：(1)存在明显智力障碍、神志不清及失语者；(2)伴有严重心肝肾功能不全、甲状腺疾病、青光眼及自杀企图者；(3)对艾司西酞普兰或奥氮平过敏者；(4)妊娠或哺乳期妇女。采用随机数字表法将上述患者分为观察组(48例)和对照组(48例)。其中观察组男30例，女18例；年龄60～83岁，平均(75.2±12.8)岁；病程1～2周，平均(1.2±0.3)周；其中脑梗死14例，脑出血10例。对照组男28例，女性20例；年龄62～5岁，平均(74.9±13.6)岁；病程1～2周，平均(1.4±0.2)周；其中脑梗死15例，脑出血9例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2方法 对照组患者口服草酸艾司西酞普兰片(商品名：来士普；西安杨森制药有限公司生产，批准文号H20100539)，1片/次，每天1次，连续服用14 d后加量至2片/次，每天1次；观察组在上述治疗基础上加用奥氮平(江苏豪森药业股份有限公司生产，国药准字H20052688)，口服，1片/次，2.5 mg/d，连续服用2～4周后加量至3.75～5.00 mg/次，每天1次。两组均连续治疗3个月。

1.3观察指标

1.3.1临床疗效 采用HAMD量表评定治疗前及治疗后3个月患者抑郁情况，该量表包括21个项目，每项0～4分，分值越高表明抑郁程度越严重。HAMD减分率=(治疗后分数-治疗前分数)/治疗前分数×100%，HAMD减分率>75%为痊愈，50%～75%为显效，25%～<50%为有效，<25%为无效。总有效率=痊愈率+显效率+有效率[4]。

1.3.2神经功能缺损评分 采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分标准对治疗前及治疗后1、2、3个月患者神经功能缺损情况进行评分，该量表包括15项内容，每项0～2分，分值越高表明神经功能缺损程度越严重[5]。

1.3.3血清指标 采集两组患者清晨空腹肘静脉血5 mL，3 500 r/min离心15 min，分离血清取上清液,测定治疗前及治疗后3个月血清C反应蛋白(CRP)、NE、5-HT水平。参照酶联免疫吸附试验试剂盒说明书进行操作，检测试剂均由南京建成生物技术有限公司提供。

1.3.4安全性评价 密切监测两组患者治疗期间血、尿常规，同时行肝肾功能及心电图检查，观察不良反应发生情况。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 观察组总有效率为93.7%(45/48)，对照组总有效率为79.2%(38/48)，两组总有效率比较差异有统计学意义(χ2=4.360,P<0.05)。见表1。

2.2两组治疗前后NIHSS评分比较 两组治疗前NIHSS评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组的NIHSS评分低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗1、2、3个月后NIHSS评分低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

表2 两组治疗前后NIHSS评分比较分)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.3两组治疗前后血清CRP、NE、5-HT水平比较 两组治疗前血清CRP、NE、5-HT水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组CRP、NE、5-HT水平与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后血清CRP水平显著低于对照组，NE、5-HT水平高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清CRP、NE、5-HT水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.4两组不良反应发生情况比较 两组恶心呕吐、视物模糊、失眠、乏力、口干及便秘发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

脑卒中是一种严重危害人类健康的脑血管疾病，具有高致残率和高病死率。脑卒中患者除会出现偏瘫外，亦表现为不同程度的语言及认知功能障碍，同时伴有情感的变化，抑郁即为脑卒中患者最常见的心理障碍。临床研究表明，抑郁多发生于卒中后3～6个月，在影响患者生存质量的同时阻碍神经功能的恢复，甚至导致死亡[6]。

PSD的发生机制尚未明确，多数学者认为与NE和5-HT失衡有关。产生的病灶破坏了丘脑、边缘系统及蓝斑核的5-HT和NE神经元及其通路，降低上述神经结构中神经元递质的合成，进而表现为抑郁症状[7]。脑卒中直接或间接破坏5-HT和NE的合成、代谢及传导通路，降低5-HT和NE水平，阻碍信息传导，导致抑郁[8]。因此，增加NE及5-HT合成，提高患者神经功能是治疗PSD的关键。和昱辰等[9]研究指出，血清单胺类神经递质NE、5-HT等可反映大脑单胺类神经递质的平衡状态，其水平变化可用于诊断抑郁症。徐凯等[10]采用电针四神聪穴治疗抑郁症患者，发现血清单胺类物质NE、5-HT水平明显提高，证实了血清NE、5-HT水平与其在脑内的水平存在相关性，可作为反映抑郁症的重要指标。

作为新型非典型抗精神病药物，奥氮平可通过作用于中脑边缘系统，在阻断DA通路、减少DA回收的同时促进NE释放，发挥抗抑郁作用，亦能改善患者躯体功能障碍，促进记忆力的恢复[11]。草酸艾司西酞普兰是西酞普兰的S-异构体代谢产物，具有5-HT双重作用。其可选择性结合突触前膜5-HT结合位点，亦可结合异构位点，在促进5-HT释放的同时增强对5-HT的再摄取抑制。本研究显示，观察组治疗后血清NE、5-HT水平显著高于对照组；且观察组总有效率(93.7%)显著高于对照组(79.2%)，表明两种药物联用可以协同增加NE、5-HT水平，治疗PSD疗效显著。另外，两组恶心呕吐、视物模糊、失眠、口干、乏力及便秘发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，表明在草酸艾司西酞普兰治疗PSD基础上加用奥氮平并未增加不良反应发生，其原因为草酸艾司西酞普兰对NE和DA的再摄取影响较小，对苯二氮卓受体无亲和力，不易导致出现上述受体相关不良反应。

作为一种急性时相反应蛋白，CRP是非特异性炎性反应的敏感标志物之一，在机体出现应激和炎性反应时显著升高。CRP水平与PSD的关系国外有学者以“细胞因子假说”进行阐述，指明了二者存在密切关联。既往研究表明，血清CRP水平可反映PSD后认知功能损伤程度，可能机制包括以下几方面：(1)CRP抑制新血管形成，对认知功能的恢复造成阻碍；(2)CRP促炎导致神经元毒性，加重神经功能损伤；(3)脑部缺血导致脑组织病理改变，促进白细胞介素的释放，进而诱发CRP的产生；(4)CRP减少会导致内皮细胞功能失调，脑部血管随之改变，进而破坏脑部额叶皮质下环路完整性而导致认知功能障碍[12]。邵云峰等[13]研究得出，PSD患者HAMD评分与超敏C反应蛋白水平异常升高呈正相关，表明PSD患者存在炎性反应的激活，表现为体内促炎因子水平的升高[14]。本研究显示，观察组治疗1、2、3个月后NIHSS评分显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，且治疗后血清CRP水平显著低于对照组(P<0.05)，表明联合治疗可降低血清CRP水平，缓解神经功能缺损程度。

综上所述，草酸艾司西酞普兰联合奥氮平可改善老年脑卒中急性期抑郁症患者神经功能，降低血清CRP水平，升高NE、5-HT水平，疗效显著，不良反应少，值得在临床上推广应用。

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