肿瘤与心律失常的关系

马作旺　张凯　李广平

随着肿瘤心脏病学这一交叉学科的兴起，肿瘤与心律失常的关系越来越受到临床关注。大多数临床医生开始重视肿瘤治疗相关心律失常这一临床现象，但是对肿瘤与心律失常的关系及其相关机制的研究和了解尚不十分明确。本文结合大量相关报道，从多个角度对肿瘤与心律失常的关系和发生机制等作一介绍。

1　心脏肿瘤与心律失常

1.1　心脏肿瘤流行病学特征

心脏肿瘤分为原发心脏肿瘤和心脏转移瘤，且两者均很少见。原发心脏肿瘤的发生率为0.0017%～0.27%，其中80%为良性肿瘤，包括心脏黏液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、血管瘤、畸胎瘤等，以黏液瘤最为常见；恶性肿瘤包括各种肉瘤、淋巴瘤、间皮瘤等[1]。心脏转移瘤的发生率是1.5%～20%，绝大多数的心脏肉瘤是转移瘤，原发的仅占1/10 000[2]。Dias等[3]通过对185名接受了手术切除心脏肿物的患者进行了回顾性分析，结果表明心脏肿瘤好发于心脏左侧(85.4%)，尤以左心房为著(77.3%)。常见的病理类型依次为黏液瘤(72.6%)，纤维瘤(6.9%)，血栓(6.4%)以及肉瘤(6.4%)。

1.2　心脏肿瘤致心律失常

心脏肿瘤可以诱发各种类型的心律失常，如窦性心动过速、室性/室上性心动过速、室性早搏、心房颤动、房室阻滞、完全性/不完全性束支阻滞等。心脏肿瘤导致心律失常发生的主要机制包括：① 肿瘤的压迫:主要是良性肿瘤。如心房间隔脂肪瘤、纤维瘤、横纹肌瘤及血管瘤等，根据其大小及所在位置的不同，均可在不同程度上压迫窦房结或房室束等，使起搏、传导组织出现压迫性萎缩、神经营养障碍、功能异常及纤维化等，最终导致心肌去/复极化分散、差异传导及折返环形成等心律失常基质的出现[4-5]。② 肿瘤的浸润性破坏: 常见于恶性肿瘤的浸润性生长。如房室结间皮瘤可侵蚀房室结,使房室结发生结构及功能改变，最终构成临床上常见的心律失常及传导阻滞等现象的病理基础[6]。③ 肿瘤致心脏神经病变：见于心脏恶性肿瘤侵及心脏神经，继而病变的心内交感、副交感神经丛，可以通过神经、体液调节改变心脏的节律、传导和复极化等功能，最终导致各种心律失常的发生[7-8]。

1.3　原发心脏肿瘤所致的心律失常

1.4　心脏转移瘤所致的心律失常

恶性肿瘤来源的心脏转移瘤并不罕见。据有关尸检报告[13]，普通人群的心脏转移瘤发生率为0.7%～3.5%，而癌症患者的心脏转移瘤发生率为1.7%～14%。另外，随着癌症诊疗水平的不断提升，心脏转移瘤的检出率可能会更高。2007年，Bussani等[14]对18 751例入院死亡患者的尸检报告进行了系统筛查，其中7289例患有恶性肿瘤，同时在这部分人群中发生心脏转移的人数达到662例(9.1%)。有文献提及[15]，恶性肿瘤发生心脏转移的途径主要包括直接蔓延、血行播散、淋巴播散及经下腔静脉腔内蔓延；发生心脏转移的最常见类型依次为肺癌(39.2%)、乳腺癌(10%)、淋巴瘤/白血病(10.0%)和间皮瘤(9.4%)。相反，尿路上皮来源的心脏转移瘤则非常少见，Bussani等[14]的研究也显示，在307例尿路上皮癌死亡患者中仅有12例发生了心脏转移。大多数心脏转移瘤起初常常是隐匿的，症状往往在进展期出现，且提示预后不良。据 Nakashima等[16]报道，一名73岁的亚洲男性因右室肿瘤入院，同时伴有左输尿管癌9年病史。入院后超声提示右心室顶部有一低回声区及阵发性房颤，后行PET-CT证实其患有右心室和前列腺肿瘤。经过针对尿路上皮癌的系统性化疗后，其心脏肿瘤出现了临时缩小，进一步佐证了心脏转移是尿路上皮来源的。心脏血管肉瘤亦很罕见，发生率仅为0.056%，且该肿瘤因解剖学位置的不同可呈现多种变化，故诊断十分困难。当肿瘤位置靠近心脏瓣膜时，可能会导致心力衰竭，而当其累及心脏传导系统时，则可能会发生心律失常。 Ellent等[17]报道了一例26岁的非裔美国男性心脏血管肉瘤患者，心电图出现了窦性心动过速和非特征性T波改变。

2　单纯心脏外肿瘤与心律失常

单纯由心脏外肿瘤导致心律失常的情况较少见，其主要的病理生理机制尚不明确。笔者推测，可能与肿瘤引起的电解质紊乱、代谢紊乱、炎症反应及自主神经功能障碍(癌痛/情绪)等有关。嗜铬细胞瘤在临床上较为罕见，大部分是来源于肾上腺髓质的嗜铬细胞并可分泌儿茶酚胺的良性肿瘤，但其也可以引发包括窦性心动过速(最常见)、室上性心动过速、宽QRS波的WPW综合征、心房颤动、心室颤动、尖端扭转型室速及心脏停搏等各种心律失常[18]。 Shawa等[19]报道了一例以心源性休克(左室射血分数<15%)及房性心动过速为主要临床表现入院的女性肾上腺嗜铬细胞瘤患者，详细的电生理检查提示多源房性心动过速及交界区心动过速，接受了房室结射频消融及永久性心脏起搏器植入术后，患者的血压恢复到正常范围，同时房性及交界性心动过速彻底转变为起搏心律。

据文献[20-21]报道，甲状腺功能亢进症(甲亢)的患病率为0.5%～2.3%；而通过台湾的调查[22]显示，其在老年人群中的患病率高达6.98%。虽然Graves病是甲亢的最常见原因，但分泌促甲状腺激素的垂体瘤也可以导致甲亢的出现。众所周知，甲亢是诱发房颤的重要原因之一，因此垂体瘤也可能是房颤的诱发因素之一。Kao等[23]报告了一例患有可分泌促甲状腺激素垂体瘤的老年患者，在一次偶然心电图中发现了伴快速性心室率(190次/min)的心房颤动，进一步佐证了可分泌促甲状腺激素的垂体瘤与心房颤动之间的关系。结直肠癌与房颤/房扑存在几个共同的危险因素，如年龄的增长和肥胖等。Nouraie 等[24]进行的一项回顾性研究，其纳入了2266例患者以探究结直肠癌与房颤发生的相关性。结果显示，结直肠癌组患者房颤的发生率(10%)要明显高于正常组(5.4%)，而具体机制尚不明确，推测可能与肠道肿瘤自身免疫反应引起的相关神经内分泌变化(如电解质紊乱、代谢紊乱等)所致的心肌局部电生理改变有关。

3　与肿瘤治疗相关的心律失常

目前肿瘤的治疗主要包括外科切除、放疗及化疗(常规化疗及生物靶向治疗)等方式。然而，部分患者在接受上述治疗方式时出现了新发心律失常。

3.1　肿瘤放化疗相关的心律失常

许多化疗药物(包括新型靶向药物)均可引发心律失常，但具体机制尚不明确，考虑可能与其所致的心肌细胞及线粒体损伤、氧化应激、离子通道功能障碍及心房/心室纤维化等心脏毒性作用有关。据文献[25]报道，应用三氧化二砷(一种用于治疗白血病和骨髓瘤的常用药物)的肿瘤患者出现QT间期延长的风险很高。而沙利度胺和紫杉醇则可导致窦房结功能障碍、缓慢性心律失常和心脏传导阻滞[26-27]。

放疗也可导致窦房结功能障碍和传导异常，而且这种损伤可能会转变为不可逆的。有研究发现，在放疗后早期即可出现窦性心动过缓、左/右束支阻滞，且在放疗结束后三个月部分患者仍不能恢复正常。肿瘤治疗相关心脏损伤常常是化疗及放疗共同引起的心脏损害。

3.2　肿瘤(包括心脏肿瘤和心外肿瘤)手术切除相关的心律失常

肿瘤患者手术治疗后出现房颤的比例显著升高。Sahin等[28]进行了一项回顾性分析，纳入了2010年3月至2012年7月接受了手术切除左心房黏液瘤的36例患者，结果10例患者在术后发生了房颤，这与瘤体切除所致的心肌电结构重构与自主神经紊乱等密切相关。而Jeong等[29]的研究也表明，行胃癌根治术的患者术后房颤的发生率要明显增高，考虑主要与术后发生系统性炎症、氧化应激以及交感/迷走神经系统亢进有关。

欧洲心脏病学学会(ESC)公布的《2016 ESC癌症治疗与心血管毒性立场性文件》[30]指出，癌症相关性房颤的最常见类型是术后房颤，尤其是接受了肺切除的患者。另有文献[31]报道，肺癌开胸切除术后房颤的发生率高达30%。其主要原因是肺叶部分切除在肺静脉游离的断端，这可能会激发肺静脉的电活动进而诱发房颤。

4　小结及展望

目前，心血管疾病已成为肿瘤患者最终死亡的主要原因之一。特别是一部分肿瘤患者是死于心律失常或其所引发的一系列临床并发症，因此肿瘤导致心律失常发生和发展的机制与防治亟待阐明。本文通过搜集国内外相关文献资料并进行综合分析，对肿瘤与心律失常发生发展之间的联系进行了介绍。然而，目前的参考文献仍多停留在个案报道层面，相关流行病学数据更多是来自于临床研究和病例报道，故偏差较大，有待进一步证实。期待对肿瘤心脏病学更加深入的研究，为相关疾病的临床诊断、治疗、预后评估提供参考和指南。

[1] Narla LD, Newman B, Spottswood SS, et al. Inflammatory pseudotumor [J]. Radiographics, 2003, 23(3): 719-729.

[2] Abrahim AM, Baartman L, Baaijens M, et al. Cardiac metastases [J]. Int J Clin Oncol, 2008, 13(4): 369-372.

[3] Dias RR, Fernandes F, Ramires FJ, et al.Mortality and embolic potential of cardiac tumors [J]. Arquivos Brasileiros De Cardiologia, 2014, 103(1): 13-18.

[4] Cohle SD, Lie JT. Pathologic changes of the cardiac conduction tissue insudden unexpected death: a review [J]. Patholo Annu, 1991, 26(2): 33-57.

[5] Suarez-Mier MP, Fernandez-Simón L, Gawallo C. Pathologic changes of the cardiac conduction tissue in sudden cardiac death [J]. Am J Forensic Med Pathol, 1995 ,16(3):193-202.

[6] 宋一璇, 姚青松, 罗斌, 等. 心脏传导系统部位肿瘤的形态观察[J]. 中华病理学杂志, 1998, 27(1): 10-12.

[7] James TN. Primary and secondary cardioneuropathies and their functional significance [J]. J Am Coll Cardiol, 1983, 2(5): 983-1002.

[8] James TN. Degenerative lesions of a coronary chemoreceptor and nearby neural elements in the hearts of victims of sudden death [J]. Trans Am Clin Climatol Assoc, 1986, 8(97): 158-174.

[9] Shenthar J, Sharma R, Rai MK,et al.Infiltrating cardiac lipoma presenting as ventricular tachycardia in a young adult [J]. Indian Heart J, 2015, 67(4): 359-361.

[11] Motoki N, Inaba Y, Matsuzaki S, et al. Successful treatment of arrhythmia-induced cardiomyopathy in an infant with tuberous sclerosis complex[J].BMC Pediatr, 2016, 16(25): 16-20.

[12] Hishikari K, Kuwahara T, Kimura S, et al. Reversible atrial fibrillation with bradycardia associated with primary cardiac B-cell lymphoma [J]. Intern Med, 2016, 55(6): 635-638.

[13] Almamgani A, Baartman L, Baaijens M, et al. Cardiac metastases [J]. Int J Clin Oncol, 2008, 13(4): 369-372.

[14] Bussani R, Degiorgio F, Abbate A, et al. Cardiac metastases [J]. J Clin Pathol, 2007, 60(1): 27-34.

[15] Amano J,Nakayama J,Yoshimura Y,et al. Clinical classification of cardiovascular tumors and tumor-like lesions,and its incidences[J].Gen Thorac Cardiovasc Surg,2013,61(8):435-447.

[16] Nakashima Y, Tanioka K, Kubo T, et al.Metastatic cardiac tumor from urothelial carcinoma detected by transthoracic echocardiography: A case report [J]. J Med Case Rep, 2015, 16(9): 1-4.

[17] Ellent ES, Chong-Yik R, Khan AM. Metastatic cardiac angiosarcoma in a 26-year-old male [J]. Ochsner J, 2016, 16(3): 324-328.

[18] Prejbisz A,Lenders JW, Eisenhofer G, et al.Cardiovascular manifestations of phaeochromocytoma[J].J Hypertens,2011,29(11):2049-2060.

[19] Shawa H, Bajaj M, Cunningham GR. Pheochromocytoma-induced atrial tachycardia leading to cardiogenic shock and cardiac arrest: Resolution with atrioventricular node ablation and pacemaker placement [J]. Tex Heart Inst J, 2014, 41(6): 660-663.

[20] Limpawattana P, Sawanyawisut K, Mahankanukrau A, et al. Clinical manifestations of primary hyperthyroidism in the elderly patients at the out-patient clinic of srinagarind hospital[J]. J Med Assoc Thai, 2006, 89(2): 178-181.

[21] Aoki Y, Belin RM, Clickner R, et al. Serum TSH and total T4 in the United States population and their association with participant characteristics: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES 1999-2002) [J]. Thyroid, 2007, 17(12): 1211-1223.

[22] Chuang CC, Wang ST, Wang PW, et al. Prevalence study of thyroid dysfunction in the elderly of taiwan [J]. Gerontology, 1998, 44(3): 162-167.

[23] Kao YH, Chang TJ, Huang TS. Thyrotropin-secreting pituitary tumor presenting with congestive heart failure and good response to dopaminergic agonist cabergoline [J]. J Formos Med Assoc, 2013, 112(11): 721-724.

[24] Nouraie M, Kansal V, Belfonte C,et al.Atrial fibrillation and colonic neoplasia in african americans [J]. PLoS One, 2015, 10(8): 1-9.

[25] Barbey JT, Pezzullo JC, Soignet SL. Effect of arsenic trioxide on QT interval in patients with advanced malignancies [J]. J Clin Oncol, 2003, 21(19): 3609-3615.

[26] Malekinejad H, Ahsan S, Delkhoshkasmaie F, et al. Cardioprotective effect of royal jelly on paclitaxel-induced cardio-toxicity in rats [J]. Iran J Basic Med Sci, 2016, 19(2): 221-227.

[27] Okamura I, Ikeda T, Sato K, et al. Thalidomide-associated hypothyroidism in a patient with multiple myeloma[J]. Rinsho Ketsueki, 2015, 56(1): 38-40.

[28] Sahin M, Dundar C, Alici G, et al. Postoperative atrial fibrillation in patients with left atrial myxoma [J]. Cardiovasc J Afr, 2015, 26(3): 120-124.

[29] Jeong SH, Kim YW, Yu W,et al. High morbidity in myocardial infarction and heart failure patients after gastric cancer surgery [J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(21):6631-6638.

[30] Skalicka H, Pudil R,Gregor P. Summary of the 2016 esc position paperon cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the esc committee for practice guidelines: prepared by the czech societyof cardiology [J]. Cor Et Vasa, 2017, 59(2): 181-195.

[31] Farmakis D, Parissis J, Filippatos G. Insights into onco-cardiology: atrial fibrillation in cancer [J]. J Am Coll Cardiol, 2014, 63(10): 945-953.