半乳糖凝集素-1与恶性肿瘤的关系及其机制

张雷，汪庚明，刘学刚

（1.蚌埠医学院第一附属医院胸外科，安徽 蚌埠 233000；2.放疗科）

由于环境污染、不良的生活饮食习惯、人口老龄化等多种因素，我国已成为癌症发病和死亡大国。侵袭和转移是癌症患者复发及死亡的重要原因。因此，阐明恶性肿瘤转移的分子机制，对肿瘤的转移进行预测、诊断及预后判断等是恶性肿瘤研究的关键内容。多项研究表明，半乳糖凝集素-1（Galectin-1）的异常表达在肿瘤的发生、发展、侵袭、转移及肿瘤免疫逃逸等方面发挥一定的作用，并很有可能成为抗肿瘤转移及肿瘤治疗的新作用靶点。本文就Galectin-1与恶性肿瘤相关性的研究进展进行综述。

1 Galectin-1的结构及表达

Galectins存在于从线虫、海绵到哺乳动物等各种动物体内，含有一个或两个糖识别域，其2个重要特点是特有的氨基酸序列和对β-半乳糖苷的亲和性［1］。目前将哺乳动物的Gal按序号命名。Galectin-1是最早发现的Gal家族成员，由定位在染色体22q13.1的单基因LSGALS1所编码，结构简单，只有一个CRD，常以二聚体的形式存在并发挥作用［2］。已经从人、牛、大鼠、小鼠、鸡和电鳗中确定了Galectin-1的完整氨基酸序列，该序列是高度同源的，尤其是在人类和大鼠、小鼠之间，135个氨基酸中同源性高达90%（图1）。

图1 人、牛、大鼠、小鼠的Galectin-1氨基酸序列比对

Galectin-1在许多正常组织中表达，包括骨骼、肌肉、心脏、肺脏、肝脏、脾脏、肾脏、皮肤、小肠、胎盘，在中枢和周围神经系统中同样可检测出Galectin-1的表达［2］。在胸腺上皮细胞、内皮细胞、树突状细胞、巨噬细胞、纤维母细胞等细胞中也有Galectin-1的表达［3］。Galectin-1也在许多肿瘤组织中呈高表达，如牙龈鳞状细胞癌［4］、甲状腺癌［5］、乳腺癌［6-8］、肺癌［9-10］、食管癌［11］、肝癌［12-13］、膀胱癌［14-15］、大肠癌［16-19］、胃癌［20-22］、卵巢癌［23］、前列腺癌［24-25］、胶质细胞瘤［26-27］、黑色素瘤［28-29］等，并且其与肿瘤的发生、发展、黏附等过程密切相关。

2 Galectin-1与恶性肿瘤的关系

2.1 Galectin-1 与头颈部肿瘤 Chang等［30］研究显示，过表达Galectin-1的鼻咽癌患者较非过表达者表现出更强的肿瘤侵袭性，且疾病特异性生存率和无远处转移生存率明显降低，多因素分析表明，Galectin-1的过表达是独立预后因素。Galectin-1的过表达可能预示患者有较高的远处转移风险，提示患者需及时进行辅助性的全身治疗。Noda等［4］的研究结果显示，在牙龈鳞状细胞癌中Galectin-1的表达与T细胞浸润、CD3+和CD8+T细胞凋亡显著相关；同时，Galectin-1的表达也与淋巴结转移、肿瘤分化程度和总生存率明显相关；结果说明Galectin-1在牙龈鳞状细胞癌的细胞免疫逃逸中起重要作用，可能成为牙龈鳞状细胞癌临床病理预后的标志物。Salajegheh等［5］的研究显示，32%的原发性甲状腺乳头状癌中有Galectin-1的过表达，53%的淋巴结转移性甲状腺乳头状癌中Galectin-1蛋白的表达显著增加，这说明Galectin-1的过表达在甲状腺乳头状癌的临床进展中起重要作用。

2.2 Galectin-1与乳腺癌 Zhu等［8］研究显示，与正常成纤维细胞相比，从人乳腺肿瘤组织中分离出的成纤维细胞（Carcinoma-associated fibroblasts，CAFs）Galectin-1表达水平较高；敲除CAFs中的Galectin-1基因可显著抑制CAFs介导的乳腺癌细胞迁移和侵袭能力。因此，Galectin-1可能成为乳腺癌治疗的一个潜在的新靶点。Dalotto-Moreno等［31］报道了Galectin-1的阳性率与乳腺癌的肿瘤分级呈正相关，沉默Galectin-1基因的转移性小鼠乳腺癌模型明显地抑制了肿瘤的生长，肺转移瘤的数量也明显减少。Salatino［32］等研究也发现沉默Galectin-1基因的乳腺癌模型抑制了肿瘤的生长并阻碍了肺转移。

2.3 Galectin-1与胸部肿瘤 张卉等［11］利用脂质体2000将Galectin-1 siRNA转染食管鳞癌EC9706细胞，结果显示Galectin-1 siRNA组与未处理组及对照siRNA组相比，Galectin-1 siRNA组中Galectin-1蛋白和mRNA的表达均显著下调，Galectin-1表达下调能将食管癌EC9706细胞周期静止在G0/G1期，并能明显降低食管鳞癌EC9706细胞的迁移。白玉等［33］的研究具有相似的结果。Zhou等［34］报道了同一肺腺癌患者中CD133+肿瘤细胞中Galectin-1蛋白的表达明显高于CD133-的肿瘤细胞；将CD133-的癌细胞过表达Galectin-1，而下调CD133+癌细胞中的Galectin-1，结果发现，过表达Galectin-1能促进CD133-细胞侵袭，而Galectin-1下调表达则抑制CD133+肿瘤细胞的增殖、克隆形成及侵袭；血循环中Galectin-1的蛋白水平与患者总体生存率呈负相关，而与患者的淋巴结转移呈正相关。这些结果均提示Galectin-1在肿瘤的发生、发展、侵袭中起着重要的作用，可以作为肺腺癌治疗的潜在靶点。多项研究均表明，Galectin-1的高表达促进了非小细胞肺癌的进展［9，10，35-36］。

2.4 Galectin-1 与腹部肿瘤 Zhang等［37］的研究中，Galectin-1的高表达促进了肝细胞癌的进展及对索拉非尼（sorafenib）的耐药；Galectin-1上调了 αvβ3-integrin的表达，导致 Akt活化；此外，Galectin-1过表达可通过激活PI3K/Akt信号级联反应诱导肝细胞癌上皮-间质转化；并且，临床上Galectin-1的过表达与肝细胞癌不良预后相关。Su等［12］的研究发现Galectin-1能够导致对顺铂治疗的化疗耐药性，通过抑制剂抑制Galectin-1可显著增强顺铂的抗肝癌效应。Tang等［39］发现胰腺癌组织中Galectin-1的表达较正常胰腺组织高，Galectin-1在低分化的胰腺癌细胞表达量最高，在分化良好的胰腺癌细胞中表达量低，且与肿瘤大小、淋巴结转移、分化程度和UICC分期相关，Galectin-1呈高表达的患者生存期短。Sheng等［19］的研究显示，Galectin-1在癌周、腺瘤和结直肠癌组织中表达逐步增加，Galectin-1主要表达在癌旁组织和结肠癌组织的细胞外基质，而在结肠上皮细胞几乎没有被检测到，Galectin-1的过表达在结直肠癌中从Dukes A到D期也是逐步增加的。朱曦龄等［40］认为，Galectin-1参与了大肠癌的发生、发展过程，可能与大肠癌的浸润、分化程度及淋巴结转移有一定的相关性。Chen等［41］的结果显示，Galectin-1蛋白的表达与胃癌患者肿瘤大小、分化程度、TNM分期、淋巴结转移相关，Kaplan-Meier生存分析显示高表达Galectin-1患者预后较差；多因素分析显示Galectin-1是影响胃癌患者总生存率的独立预后因素。

2.5 Galectin-1与妇科肿瘤 Chen等［23］的研究显示，在非转移性和转移性上皮性卵巢癌（EOC）患者血清中Galectin-1表达存在显著差异；复发患者血清中Galectin-1表达增加，而行肿瘤细胞减灭术后其表达下降；在晚期EOC中，Galectin-1在癌周基质中表达明显增高；结果表明，Galectin-1可能在EOC的进展中发挥作用，且与预后不良相关，可能是EOC患者一个新的预后和进展的生物标志物。Punt等［42］则认为宫颈癌肿瘤细胞中Galectin-1的高表达与肿瘤侵袭相关，可能需接受术后放疗，且预后不良。

2.6 Galectin-1 与其它肿瘤 Laderach 等［25］研究发现，半乳糖凝集素中Galectin-1在前列腺癌组织中表达最丰富，且在疾病进展过程中表达显著上调；沉默前列腺癌细胞中Galectin-1可以减少肿瘤血管生成，结果表明Galectin-1在前列腺癌进展和肿瘤血管生成过程中发挥重要作用，可作为前列腺癌抗血管生成的治疗靶点。Mathieu等［43］的研究显示Galectin-1mRNA和蛋白在晚期黑色素瘤病变中表达更高，敲除Galectin-1的黑色素瘤荷瘤小鼠模型生存率明显增加。Yazawa等［28］研究发现Galectin-1配体在发育不良痣、原发性和转移性黑色素瘤中表达丰富，Galectin-1与配体结合可抑制抗肿瘤免疫反应及血管生成从而影响黑色素瘤的发展。

3 Galectin-1参与恶性肿瘤进展的相关机制

3.1 Galectin-1与肿瘤的发生 如上所述，Galectin-1在多种肿瘤的发生、发展、侵袭中发挥重要作用。Banh等［44］认为，Galectin-1在小鼠Lewis肺癌细胞生长中发挥重要作用。Galectin-1可诱导多种恶性肿瘤细胞增殖。Zhu等［8］的研究显示Galectin-1通过上调MMP-9的表达激活CAFs，从而促进乳腺癌细胞转移。Chong等［20］的研究显示Galectin-1诱导上皮-间质转化，进而导致胃癌细胞的迁移和侵袭。

3.2 Galectin-1与肿瘤血管新生 血管生成是指在已存在的微血管床上芽生出新的以毛细血管为主的血管系统的过程。Tang［22］等认为Galectin-1的高表达会加速肿瘤的生长，促进血管新生，而敲除Galectin-1基因则有显著的抑制作用。Storti等［45］发现在抑制了Galectin-1表达的骨髓瘤细胞中，促血管生成基因表达下调，而抗血管生成基因表达上调，抑制Galectin-1的小鼠模型肿瘤负荷及微血管密度显著降低。

3.3 Galectin-1与肿瘤细胞的黏附 细胞黏附是指在细胞识别的基础上，同类细胞发生聚集形成细胞团或组织的过程。Galectin-1可以和细胞膜表面参与信号识别的半乳糖苷结合，它可能通过该途径调节肿瘤细胞与细胞外基质间或相邻肿瘤细胞间的黏附能力。Manzi等［38］报道，通过荧光显微镜观察可发现Galectin-1促进了肝窦内皮细胞糖链相关的异型黏附。此外，Galectin-1可以通过整合素、桥联蛋白质、糖依赖途径等调节其它恶性肿瘤细胞的黏附能力［46］。

3.4 Galectin-1与肿瘤免疫逃逸 肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，从而得以在体内生存和增殖的现象。Galectin-1可以通过诱导血管生成和促进活化的T细胞凋亡，促进肿瘤的免疫逃逸，从而促进肿瘤生长［4］。Bu等［47］研究发现，Galectin-1 可通过将核酸内切酶G和凋亡诱导因子从线粒体转移至细胞核，从而调控T细胞凋亡。Tang等［39］研究显示，胰腺癌细胞中Galectin-1的表达较正常胰腺细胞中高，并且胰腺癌细胞与T细胞共培养后可诱导更高水平的T细胞凋亡，较正常胰腺细胞相比，胰腺癌细胞可激活线粒体凋亡通路中的caspase-9和caspase-3，刺激Th2细胞因子分泌IL-6、IL-10，并降低Th1细胞因子的分泌TNF-β和IFN-γ。

综上所述，Galectin-1在许多肿瘤组织中呈高表达，并与肿瘤的发生、发展、侵袭、转移等过程密切相关。测定血清中Galectin-1的表达水平可以用来监测肿瘤的进展及其对药物治疗的敏感性。目前，Galectin-1在肿瘤生物学行为中的作用机制并不十分明确。对Galectin-1的肿瘤生物学特性及其机制的深入研究，将有助于将其作为新的靶点用于治疗恶性肿瘤。

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（毛亚萍编辑）