Castleman病伴系统性淀粉样变性

樊 璠 梁丹丹 吴 燕

病史摘要

现病史42岁男性，因“发现尿检异常、贫血10年，血清肌酐(SCr)升高1年”入院。患者2005年发现贫血(具体值不详)，尿蛋白+++、尿隐血+，予纠正贫血治疗。2014年1月患者无明显诱因出现腹痛，黑便，当地医院查尿蛋白+++，血红蛋白(Hb) 73 g/L，血小板(PLT) 89×109/L，SCr 131 μmol/L，腹部增强CT示巨脾，肝门部、腹主动脉周围、脾门内侧胰尾上方多发肿大淋巴结，胃底静脉曲张，予输血、止血等对症治疗后大便转黄。5月患者再次解黑便，外院予手术切除脾脏及肿大淋巴结，术中可见胰腺尾部肿大淋巴结压迫脾静脉导致脾静脉回流受阻，脾静脉曲张，病理示“胰腺尾部淋巴结Castleman病伴淀粉样变性，脾脏淀粉样沉积症”，术后未再解黑便，Hb恢复正常，但定期复查尿蛋白持续++～+++，SCr逐渐上升至215 μmol/L，为进一步诊治收住入院。病程中患者无水肿、少尿、肉眼血尿，无不规则发热、皮疹、关节痛等不适。病后精神食欲可，体重无明显变化。

既往史“乙肝小三阳”病史20年，未治疗。余无特殊，个人史无特殊。

体格检查体温36.8℃，心率76次/min，呼吸20次/min，血压120/66 mmHg，神清，双侧颏下、颈部可触及散在肿大淋巴结，轻度活动，周界清楚，质中，无压痛，心、肺未见明显异常，腹部正中见一纵行长约15 cm陈旧性瘢痕，双下肢无水肿。

实验室检查

尿液 尿蛋白定量9.32 g/24h；红细胞计数2万/ml(多形型)；尿NAG 28.7 U/(g·Cr)，RBP 27 mg/L，溶菌酶5.6 mg/L。

血常规 Hb 144 g/L，PLT 444×109/L，白细胞计数11.8×109/L，淋巴细胞百分数50.20%，中性粒细胞百分数37%。

血生化 白蛋白29.4 g/L，球蛋白28.8 g/L，AST 24 U/L，ALT 32 U/L，BUN 27.7 mg/dl，SCr 169.7 μmol/L，TCO224.8 mmol/L，总胆固醇5.72 mmol/L，三酰甘油2.03 mmol/L，电解质正常，空腹血糖5.26 mmol/L，C反应蛋白0.1 mg/L，eGFR 41.70 ml/(min·1.73m2)。

免疫学 IgG 14.600 g/L，IgA 1.980 g/L，IgE<20.0 IU/ml，IgM 1.550 g/L，ASO 40.7 IU/ml，RF<20.0；ANA 1∶ 128、A-dsDNA阴性，抗磷脂酶A2受体抗体阴性，补体C3 1.01 g/L，C4 0.134 g/L。外周血淋巴细胞亚群：CD3 3 599个/μl、CD4+2 289个/μl、CD8+1 039个/μl，血清单克隆游离轻链k 84.0 mg/L、λ 83.3 mg/L、κ/λ 1.0，传染病四项：HBsAg+，免疫固定电泳图谱未见异常。

辅助检查

肾脏B超 左肾116 mm×38 mm×58 mm、右肾104 mm×37 mm×62 mm，皮质厚度不清，皮质回声增强。

CT 头颈部：颏下区及颈部散在小淋巴结。胸部：纵隔、气管隆突下及气管前淋巴结肿大。腹部：腹膜后多发淋巴结肿大；脾切除术后。

心脏超声 左室舒张功能减低。

其他 骨髓细胞学和骨髓活检正常。胰腺尾部淋巴结及脾脏病理(外院) (1)胰腺尾部淋巴结Castleman病伴淀粉样变性(图1A、图1B)；(2)脾脏淀粉样变性，(图1C、图1D)。

诊断分析本例患者为中年男性，以贫血，黑便，脾大，蛋白尿起病，逐渐加重，近1年出现肾功能减退。具体有以下临床特点：(1)肾脏损害主要表现为大量蛋白尿伴肾功能减退，无血尿和高血压；(2)有20余年乙型肝炎(乙肝)病史；(3)肾外表现为全身多处淋巴结肿大，脾大，反复黑便，贫血；(4)外院切除脾脏和胰腺尾部肿大淋巴结，病理示胰腺尾部淋巴结Castleman病伴淀粉样变性，脾脏淀粉样沉积症。术后贫血改善，未再出现黑便。根据以上病史特点，患者Castleman病诊断明确，但其肾脏损害是否与Castleman病相关，还需排除以下疾病。

乙肝相关性肾炎 患者有乙肝病史20余年，近年出现肾脏损害伴脾大，黑便，不排除乙肝相关性肾炎合并乙肝致肝硬化，消化道出血可能，但患者脾脏病理提示为淀粉样变性且有全身多处淋巴结肿大不能用乙肝解释，需进一步行肾活检排除乙肝相关性肾炎可能。

肾脏淀粉样变性 患者外院行脾脏、胰腺尾部肿大淋巴结病理示胰腺尾部淋巴结Castleman病伴淀粉样变性，脾脏淀粉样沉积症，提示肾脏损害也可能为淀粉样变性，造成淀粉样变样的物质最常见的是AL型，约占80%，其次为AA型及家族或遗传性淀粉样变性。本例患者外院未对淋巴结及脾脏淀粉样变性进行分型，因此需进一步对已切除淋巴结、脾脏标本行轻链及A蛋白染色加以分型并行肾活检明确肾脏病理改变。

Castleman病合并原发性肾小球疾病 患者为中年男性，临床表现为肾病综合征伴肾功能减退，不能完全排除Castleman病合并特发性膜性肾病，局灶节段性肾小球硬化症等疾病可能，需行肾活检进一步明确。

根据以上诊断分析，高度考虑肾脏损害与Castleman病相关，但Castleman病肾损害有两种常见病理改变：血栓性微血管病变(TMA)及AA型淀粉样变性。TMA型患者临床蛋白尿少，较少出现肾功能不全，预后相对较好；而AA型淀粉样变性患者多表现为大量蛋白尿，镜下血尿少见，常合并肾功能不全，预后差。该患者临床表现为大量蛋白尿，现已进入肾功能不全，且外院病理示胰腺尾部淋巴结淀粉样变性，脾脏淀粉样沉积症，但未对淀粉样物质进行分型，因此该患者肾脏损害为Castleman病合肾脏AA型淀粉样变性可能性大，但尚需进一步对已切除淋巴结、脾脏标本行轻链及A蛋白染色加以分型并行肾活检明确诊断。

借调外院切除的胰腺尾部肿大淋巴结，脾脏标本切片行轻链及A蛋白染色，结果显示，脾脏、胰腺尾部淋巴结淀粉样变性分型 轻链染色阴性，A蛋白染色阳性，提示为AA型淀粉样变性(图2)。

图2 A、B：脾脏血管壁、淋巴结滤泡及滤泡间质A蛋白染色阳性(IF,×200)

肾活检病理

光镜 48个肾小球中19个球性废弃，余正切积增大，系膜区轻度增宽，系膜区弥漫HE肾小球体淡染、PAS弱阳性、Masson嗜亮绿的均质物质沉积，毛细血管袢开放好，上皮侧较多毛刺样嗜银物。肾小管间质慢性病变轻度合并急性病变轻度，小灶性小管萎缩、基膜增厚。小叶间动脉内膜增厚、弹力层分层，小动脉透明变性，亦见较多上述淡染物质沉积(图3A、B)。

免疫荧光 冰冻切片荧光染色IgA+、IgM+，呈颗粒状弥漫分布于系膜区。IgG、C3、C1q阴性。冰冻切片荧光染色HBsAg、HBcAg、HBeAg均阴性。肾小球A蛋白阳性，呈团块状弥漫分布于系膜区及血管袢。间质血管A蛋白阳性。肾组织轻链检查：冰冻切片荧光染色κ轻链、λ轻链均阴性(图3C)。

肾组织刚果红染色 肾组织刚果红染色示弥漫系膜区及多处间质血管壁阳性，偏振光下见苹果绿双折光(图3D)。

电镜 观察1个肾小球，肾小球系膜区增宽，其中见不均匀、淡染的物质，高倍镜下可见节段毛细血管内皮下及膜上不均匀、淡染的物质，肾间质血管见无定形的丝状结构沉积。足细胞足突节段融合，肾小球内皮细胞病变明显。

图3 A：肾小球系膜区见呈少细胞、均质PAS淡染的物质沉积(PAS，×400)；B：肾小球系膜区无细胞性嗜亮绿物质沉积(Masson三色，×400)；C：肾小球系膜区、血管袢及间质血管A蛋白阳性(IF，×400)；D：肾小球内无定形的丝状结构(EM)

小结：AA型肾淀粉样变性。

该患者肾脏、脾脏、淋巴结AA型淀粉样变性是否与Castleman病相关？AA型淀粉样变性常见原因是慢性感染及自身免疫病，可见于类风湿关节炎、结核、慢性化脓性感染、肠道炎症等，以肾脏、肝脏、脾脏受累为主，肾脏损害表现为蛋白尿、肾病综合征，部分患者可进展为肾功能不全。根据该患者临床表现及实验室检查，基本可排除合并慢性感染及自身免疫性疾病可能，因此考虑患者肾脏、脾脏、淋巴结AA型淀粉样变性继发于Castleman病。

最后诊断Castleman病(多中心型);AA型淀粉样变性(累及肾脏、脾脏、淋巴结);肾脏AA型淀粉样变性(CKD 3期);慢性乙型病毒性肝炎。

诊疗经过和随访患者入院后完善相关检查，诊断明确后，建议转至血液科化疗，但患者拒绝。予泼尼松30 mg/d、雷公藤多苷60 mg/d控制蛋白尿，辅以保肾治疗，出院1月后复诊时尿蛋白降至5.24 g/d，SCr降至134.4 μmol/L，予缓慢撤减泼尼松，停雷公藤多苷。患者不规则服用泼尼松，尿蛋白波动于4～5 g/d，SCr波动于132.6～159.1 μmol/L。2016年11月尿蛋白增至15.59 g/24h，SCr升至193.6 μmol/L，泼尼松加量至30 mg/d，，2017-11-20最后一次随访，泼尼松20 mg/d，尿蛋白5.85 g/d，SCr 397.8 μmol/L，血清白蛋白36.5 g/L，无贫血，Hb 146 g/L。

讨 论

1956年Castleman首先报道了Castleman病是一种临床上较少见的淋巴组织增生异常性疾病，又称血管滤泡淋巴组织增生或巨大淋巴结增生症[1]。主要以全身无痛性淋巴结肿大为主要特征，确诊主要依靠病理检查。临床上Castleman病可分为单中心型(UCD)、多中心型(MCD)，病理类型可分为透明血管型(HV)、浆细胞型(PC)、混合型(Mixed/HV-PC)。

Castleman病可发生于任何年龄段，男女发病率基本一致，且多无特异性临床表现，不同临床分型，临床表现有很大差异。UCD患者发病相对年轻，常无明显临床症状，多表现为单一部位淋巴结肿大，可因肿大淋巴结压迫出现相应部位临床症状，实验室检查多正常[2]。MCD患者发病年龄相对较大，常表现为全身多部位淋巴结肿大，可累及多脏器、多系统[3]。临床上可出现发热、盗汗、乏力、消瘦的全身性症状，还可伴有多浆膜腔积液、肝脾肿大等，实验室检查可见贫血、低白蛋白血症、血沉加快、肝肾功能异常、免疫球蛋白增高等[4]。本例患者临床表现为全身多部位淋巴结肿大及多脏器受累，肝脾肿大，黑便，贫血，大量蛋白尿，低白蛋白血症及肾功能不全，腹后淋巴结活检病理示Castleman病(HV型)，可诊断为MCD，但值得注意的是，患者脾大，反复黑便，考虑与胰腺尾部肿大淋巴结压迫脾静脉导致脾静脉回流受阻，脾静脉曲张、胃底静脉曲张有关，而并非Castleman病直接侵犯脾脏、肠道所致。

Castleman病相关性肾损害Castleman病累及肾脏者发生率约为8.5%～25%[5-8]，临床上以MCD多见[9]。临床表现可表现血尿、蛋白尿、肾病综合征、急性肾损伤、肾小管损伤等，部分病例可进展为终末期肾病[10]。绝大多数患者均有蛋白尿，半数患者可合并急性或慢性肾功能损伤。Castleman病相关肾损伤病理改变，以血栓性微血管病(TMA)、AA型淀粉样变性多见，少数表现为新月体性肾炎、微小病变性肾病、膜性肾病、间质性肾炎等[11-12]。病理表现为AA型淀粉样变性患者，蛋白尿是其主要临床表现，且以肾病综合征范围内的蛋白尿更多见，镜下血尿少见，容易进展为终末期肾病。而病理为TMA型大多临床表现为少量蛋白尿，较少进展为终末期肾病。本例患者病理改变为AA型淀粉样变性，肾脏临床表现为肾病综合征，肾活检时已有慢性肾功能减退，提示预后不佳。

肾损害发病机制Castleman病的病因和发病机制目前尚不清楚，有研究表明Castleman病的发病与体内炎性介质的增高，即白细胞介素(IL-6)、VEGF的分泌增多密切相关[13]，除此之外人类疱疹病毒(HHV-8)和人类免疫缺陷病(HIV)的感染及免疫紊乱等也与Castleman病的发病有一定关系[14]。目前认为Castleman病导致AA型淀粉样变性的机制与病变淋巴结生发中心过度分泌IL-6有关，IL-6可刺激肝脏合成淀粉样蛋白A(SAA)，SAA为AA蛋白的前体，是一种急性期反应蛋白，其在单核巨噬细胞的作用下形成了不能降解的淀粉样蛋白，持续沉积于组织内，可形成淀粉样物质[15]。而TMA发病机制目前认为与VEGF有关，研究发现，Castleman病患者淋巴结生发中心、滤泡间区浆细胞及血清中VEGF水平升高，将大鼠足细胞表达VEGF的基因敲除后，肾小球局部VEGF下降可导致肾脏TMA发生。Mutneja等[16]对Castleman病合并肾脏TMA样病变的患者行肾活检，病理结果显示与正常人相比，患者肾脏足细胞VEGF的表达下降，而血清VEGF持续过高表达如何导致足细胞VEGF表达下降的机制目前尚不清楚，有待于进一步研究。

肾损害治疗及预后Castleman病相关性肾脏损害的治疗应以原发病治疗为主。UCD患者治疗应以手术切除为主，治愈率高，预后较好，必要时对局部病灶行小剂量放射治疗，对提高患者预后具有积极作用。MCD患者尚无标准的治疗方案，手术切除疗效不佳，多采取综合性治疗，预后较差。目前治疗方案主要包括糖皮质激素单药、化疗药物联合、抗病毒治疗、靶向治疗、免疫调节治疗、自体干细胞移植治疗等[17]。目前利妥昔单抗(CD20单抗)常作为MCD的一线治疗方案，对于一般情况较好，且不伴有病毒感染的MCD患者，建议单独使用CD20单抗或联合糖皮质激素，若疗效不佳，则考虑换用IL-6抗体(司妥昔单抗)或IL-6受体抗体(妥昔珠单抗)；对于一般情况较差的MCD患者，首选使用司妥昔单抗或妥昔珠单抗联合糖皮质激素治疗，可有效降低患者体内炎症因子水平，改善患者临床症状[18]。除此之外，也有使用硼替佐米、全反式维甲酸、干扰素γ等药物治疗后病情缓解的病例，但其长期作用疗效及毒副作用需要进一步研究证实。

Castleman病继发AA型淀粉样变性患者的治疗和预后相关报道目前较少，大多为个案报道[19-20]。总体而言，Castleman病合并AA型肾脏淀粉样变性患者较其他肾脏病理类型预后更差，肾功能可呈现长期不缓解趋势。本例患者随访至2017-11-20，仍有大量蛋白尿，尿蛋白5.85 g/d，SCr上升至397.8 μmol/L，考虑一方面与Castleman病合并AA型淀粉样变性预后较差相关，一方面与患者未针对原发病进行化疗有关。

小结： Castleman病发病率较低，无特征性临床表现，如患者以肾脏损害为首发症状，极易漏诊、误诊，因此，肾脏科医师当遇到不明原因慢性贫血，肾脏损害及淋巴结肿大者，尤其肾活检病理示TMA或AA型淀粉样变性者，应高度考虑有无Castleman病的可能，应尽早行淋巴结活检。对于已确诊Castleman病患者，如合并肾脏损害，也需根据患者临床表现及其病理改变判断是否与Castleman病相关。对于明确诊断患者，尽快行针对性治疗。

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