低剂量阿司匹林、红藤联合脉通散外敷治疗肝癌下肢静脉血栓的效果及可能机制

陈 红 王 维 李枋霏 刘绍永

(重庆大学附属肿瘤医院 重庆市肿瘤研究所 重庆市肿瘤医院，重庆 400030)

静脉血栓形成常发生于下肢，若急性期不及早治疗，血栓脱落可引起肺动脉栓塞，甚至可能严重影响生命安全〔1,2〕。恶性肿瘤是下肢静脉血栓形成的独立危险因素〔3,4〕。阿司匹林为常用的非甾体抗炎药，能抑制血小板聚集而达到抗凝效果，在预防心、脑血管缺血性疾病方面的有效性已得到证实，但对于预防静脉血栓形成在国内外仍存在较大的争议〔5〕。红藤属大血藤科植物，有活血化瘀之效。有实验研究证实，红藤能抑制血小板聚集、改善冠脉血流，而抑制血栓形成〔6〕。有文献报道，脉通散外敷能辅助治疗静脉血栓形成〔7〕。本文旨在探讨低剂量阿司匹林、红藤联合脉通散外敷治疗肝癌下肢静脉血栓的效果及作用机制。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2014年3月至2017年10月诊治的肝癌合并下肢静脉血栓患者50例，按照随机数字表法分为试验组和对照组，各25例。纳入标准：(1)均经三甲医院诊断为肝癌，符合下肢深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(2007版)中诊断标准〔8〕，并经静脉血管彩超与静脉造影检查确诊；(2)初次发生静脉血栓，且为单侧；(3)患者及家属对实验知情同意。排除标准：(1)伴有出血性疾病或出血倾向的患者，伴有精神意识障碍者；(2)外敷部位有破溃，既往有静脉血栓栓塞疾病史；(3)合并使用其他可能对研究结果有影响的药物，已经接受抗血小板治疗者；(4)高敏体质，伴有严重心脏、肝、肾衰竭、血液系统疾病者。试验组：男15例，女10例，年龄42～71岁，平均(58.69±13.58)岁，原发性肝癌24例，转移性肝癌1例；单个瘤体19例，2个及以上瘤体6例，均经过肝动脉化疗栓塞术，栓塞术后瘤体直径1.58～5.26 cm，平均(3.78±1.65)cm。对照组：男13例，女12例，年龄45～68岁，平均(56.74±11.85)岁，原发性肝癌24例，转移性肝癌1例；单个瘤体20例，2个及以上瘤体5例，均经过肝动脉化疗栓塞术，栓塞术后瘤体直径1.49～5.42 cm，平均(3.94±1.76)cm。本研究通过本院伦理委员会审核批准，两组瘤体个数、瘤体直径、年龄等临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1对照组 给予低剂量阿司匹林(沈阳澳华制药有限公司，批准文号：国药准字H52020184；规格75 mg×100片；批号120810)75 mg口服，1 d/次，连续口服1个月；同时给予红藤汤中药配方颗粒(四川省新绿色药业科技发展有限公司，配方：丹参30 g、败酱草20 g、紫花地丁15 g、红藤30 g、百花蛇舌草20 g、白芷12 g、忍冬藤15 g)加沸水200 ml冲泡，放置温度至39℃～41℃，每晚临睡前灌肠，10 d为1个疗程，间隔2 d即可开始第2疗程，共2个疗程。

1.2.2试验组 在对照组基础上加用脉通散治疗(四川省中药饮片有限责任公司)，配方：冰片20 g、川牛膝50 g、芒硝100 g、蜈蚣8条、泽兰50 g、黄芪100 g混合，研细末，过200目筛备用，将药末用凡士林调成稠膏状拌匀。清洁外敷部位，用10 cm×10 cm医用纱布取适量药膏，厚度约0.3 cm，直径约8 cm外敷治疗，1次/d，贴敷时间约6～8 h，10 d为1个疗程，间隔2 d即可开始第2个疗程，共2个疗程。

1.3疗效判断与指标观察 (1)疗效判断：治疗1个月后评定疗效，评定标准符合中华全国中医学会脉管专业委员会1990年制定的静脉血栓形成标准〔9〕，其中临床症状消失，双下肢周径相差<1 cm，彩色多普勒血流显像显示深静脉血管完全通畅为显效；临床症状明显改善，双下肢周径差值较前减小，静脉彩超及造影检查显示血栓缩小，形成侧支循环为有效；临床症状及检查结果无改善或加重为无效，总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。(2)治疗前1 d及治疗1个月后1 d早晨8点使用校正皮尺测量患者髌骨上、下缘15 cm处肢体的周径，计算出髌骨周径差。(3)治疗前1 d及治疗1个月后1 d清晨6点抽取空腹静脉血5 ml，使用日本Sysmex公司生产的CA-500全自动血凝仪检测凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、D-二聚体(D-D)及纤维蛋白原(FIB)水平。

1.4统计学处理 采用SPSS20.0软件，计数资料比较采用χ2检验，计量资料采用t检验。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 试验组总有效率〔24例(96.00%)，显效16例，有效8例，无效1例〕高于对照组〔17例(68.00%)，显效10例，有效7例，无效8例；χ2=4.88，P<0.05〕。

2.2两组治疗前后患肢周径比较 试验组治疗后髌骨上、下缘15 cm周径差分别为(2.85±0.62)cm和(3.35±1.10)cm，明显低于对照组的(3.32±0.61)cm和(4.12±1.14)cm(t=2.701，2.430；均P<0.05)。

2.3两组治疗前后凝血指标比较 治疗后两组D-D、FIB均降低，PT、APTT及TT均升高，且试验组变化程度高于对照组(P<0.05)，见表1。

2.4两组不良反应比较 两组均未出现大出血、隐性出血、皮肤破溃等不良反应，出现轻微的恶性、呕吐，经对症处理后均得到缓解，未影响药物治疗。

表1 两组治疗前后凝血指标比较

与治疗前比较：1)P<0.05；与对照组比较：2)P<0.05

3 讨 论

静脉血栓形成主要原因为血流缓慢、静脉壁损伤和高凝状态，多发生于双下肢。中医学认为下肢静脉血栓是由于久卧久立伤气或病后气血亏虚，气虚无力运行血液，血行缓慢致使血液瘀阻，导致血流障碍，又有“脉痹”之说〔10,11〕。肝脏是合成、分泌凝血因子的重要器官，肝癌患者肝组织损伤使正常的肝组织减少，导致凝血因子水平异常，由于脾功能亢进，增加血小板破坏，凝血功能发生障碍，加上恶性肿瘤患者大多需要长期卧床休息，而导致肝癌患者容易发生下肢深静脉血栓〔12〕。如不及时治疗，将造成深静脉功能不全，若血栓脱落，容易导致肺栓塞，甚至死亡。所以，对于肝癌患者下肢静脉血栓进行有效治疗极其重要。

近年来研究显示，静脉血栓形成过程存在血小板激活和聚集，静脉血栓形成后出现血小板激活标志物升高，提示血小板活化与下肢静脉血栓形成密切相关〔13，14〕。阿司匹林抑制血小板血栓素A2的生成，抑制血小板聚集，同时抑制环氧合酶合成，减少血小板合成量，进一步抑制血小板聚集。临床上阿司匹林被广泛应用于抗血小板聚集，对治疗下肢静脉血栓有重要作用。红藤合剂组方以清热利湿、活血化瘀为主，能使斑块软化、粘连松解，促进血管内炎症吸收，缓解疼痛。有实验研究证明，红藤可明显提高动物耐缺氧能力，增加冠状动脉血流量，同时能抑制ADP诱导的血小板聚集作用，促进静脉血液回流，达到抗血小板血栓形成的目的，可能因为红藤抑制血栓素A2合成酶活性，从而提高血cAMP水平，使血小板内cAMP水平降低〔15〕。本研究提示低剂量血小板联合红藤治疗下肢静脉血栓效果确切，且效果更优于低剂量阿司匹林联合红藤。

临床上常用中药外敷作为下肢静脉血栓的辅助治疗手段，脉通散中冰片清香宣散，能开窍醒神、清热散毒；芒硝能润燥软坚、清火消肿；蜈蚣能解毒散结、通络止痛；泽兰能活血化瘀、行水消肿；川牛膝可逐瘀通经、通利关节、利尿通淋；黄芪能补脾胃之元气，利于血行，化瘀利水而消肿，但不伤正，全方能相辅相成达到清热解毒、行气止痛、活血化瘀、消肿软坚的效果〔16,17〕。血清D-D是交联纤维蛋白降解产物，FIB为血液中凝血因子，两者水平升高提示体内可能处于高凝状态和纤溶功能亢进，能导致全身血流缓滞、红细胞聚集能力增强，增高血液黏稠度，导致血栓形成〔18〕。TT、PT、APTT均为凝血功能相关指标，FIB转化为纤维蛋白时间可用TT来反映，外源性凝血系统的状态与PT有关，内源性凝血系统状态与APTT有关，PT及APTT缩短能反映机体血液处于高凝状态〔19〕。本研究提示低剂量阿司匹林、红藤联合脉通散更能改善血液高凝状态，改善下肢静脉血栓，有效延长凝血时间、抑制凝血功能，防止血栓进一步形成，改善患者预后。

两组患者均未出现大出血、隐性出血等不良反应，说明三种药物联合应用治疗肝癌患者下肢静脉血栓安全性高。阿司匹林口服给药、价格低廉、无须监测，同时具有镇痛作用，可降低阿片类药物使用量，减少阿片类药物副作用，利于提高临床效果。红藤汤使用方式是保留灌肠，可减轻苦寒药物对脾胃损伤，并通过直肠黏膜静脉、肛门静脉吸收药物至病灶处，避免了晚期肝癌患者无法坚持口服中药的情况，提高药物有效浓度，减少不良反应，促进血栓溶解，提高治疗效果。脉通散是外敷治疗，能避免药物间配伍禁忌，外敷药物能通过皮肤吸收，直接到达血管病变区域，达到辅助溶解血栓的作用。因此，低剂量阿司匹林、红藤联合脉通散治疗安全可靠，药理作用相辅相成，提高临床效果。

1Lavin M,Kavanagh J,Beddy P,etal.Recurrent lower limb venous thrombosis associated with a congenitally absent infrarenal inferior vena cava.〔J〕.QJM,2016;109(1):57.

2Srinivas BC,Patra S,Nagesh CM,etal.Catheter-directed thrombolysis in management of postpartum lower limb deep venous thrombosis -A case series〔J〕.Indian Heart J,2015;67(Suppl 3):S67.

3程 萍,杨 飚.补阳还五汤加减对妇科恶性肿瘤患者术后凝血纤溶功能及血液流变学的影响研究〔J〕.现代中西医结合杂志,2017;26(11):1217-9.

4赵建刚,李海金,李 英,等.苦碟子预防恶性肿瘤化疗后并发下肢深静脉血栓的临床研究〔J〕.中华中医药学刊,2015;33(10):2455-7.

5Jiang GQ,Xia BL,Chen P,etal.Anticoagulation therapy with warfarin versus low-dose aspirin prevents portal vein thrombosis after laparoscopic splenectomy and azygoportal disconnection〔J〕.J Laparoendosc Adv Surg Tech A,2016;26(7):517.

6王成梁,王 杰.中药内外合治下肢深静脉血栓综合征38例〔J〕.陕西中医,2004;25(6):509-10.

7金 萌,公 鑫,唐乾利,等.中药自拟脉通散外敷治疗血栓闭塞性脉管炎96例临床疗效观察〔J〕.内蒙古中医药,2016;35(2):100-1.

8张阳德.血管外科诊疗手册〔M 〕.北京:人民军医出版社,2008:23-5.

9陈淑长.周围血管病中医研究最新全书〔M〕.北京:中国医药科技出版社,1992:361-2.

10石玮玮,鲁丽莎,马士辉,等.中医特色疗法联合早期康复在老年股骨颈骨折术后下肢深静脉血栓随机平行对照研究〔J〕.四川中医,2017;35(4):203-6.

11陈少兰,付成华.中西医护理在妇科恶性肿瘤术后下肢深静脉血栓形成的效果观察〔J〕.四川中医,2016;34(10):210-2.

12单文刚,饶建华,成旭昱,等.低分子肝素预防原发性肝癌切除术后静脉血栓形成的临床观察〔J〕.南京医科大学学报：自然科学版,2017;37(5):593-6.

13Drescher FS,Sirovich BE,Lee A,etal.Aspirin versus anticoagulation for prevention of venous thromboembolism major lower extremity orthopedic surgery:A systematic review and meta-nalysis〔J〕.J Hospital Med,2014;9(9):579.

14Lee SY,Rod H,Chung CY,etal.Incidence of deep vein thrombosis after major lower limb orthopedic surgery:analysis of a nation wide claim registry〔J〕.Yonsei Med J,2015;56(1):139.

15许 浩,丁 渊.红藤煎剂对盆腔炎模型大鼠子宫内膜整合素αvβ3表达影响的实验研究〔J〕.中国中医药科技,2017;24(2):159-60.

16陈 红,王 维,肖彩芝.脉通散外敷联合低分子肝素钙治疗老年恶性肿瘤下肢血栓的疗效〔J〕.中国老年学杂志,2016;36(20):5053-5.

17吉美红,祁小婷,仲爱华.通脉散中药外敷联合远红外线照射对化疗药物引起静脉炎患者的影响〔J〕.护理实践与研究,2016;13(4):130-1.

18周剑鹏,夏 虹.腓股肌康复配合补肾益气活血方防治老年髋部骨折术后深静脉血栓形成〔J〕.中国实验方剂学杂志,2015;21(6):195-8.

19董文君,钱 燕.不同时限利伐沙班预防单侧全膝关节置换术后深静脉血栓形成的效果评价〔J〕.骨科,2016;7(5):364-7.