抗生素药物合成浅谈

吴梦迪 胡亮亮 王妙 韩延康 刘利兵

新抗生素药物合成具有较大的研究价值，有助于加快抗生素新药的开发进程。随着抗生素滥用导致的细菌强势耐药性，研发新的抗生素具有发展机遇。除了常规化学合成技术及核磁共振、质谱、液质连用、单晶衍射等结构分析手段，药效学、毒理学筛选模型、计算机模拟等新兴技术的广泛应用势必也会大大推进抗生素新药研发的效率和准确性。结合先进的研究理念和研究技术，实现抗生素新药创新，走自主知识产权的创新研究之路，获得高效的抗生素，推动抗生素研发的发展。抗生素是某些微生物产生的具有抑制或杀灭其它病原微生物的代谢产物。不同结构的抗生素其作用机制不同，主要通过4个途径实现。了解国内外抗生素产业的现状，加强自主创新能力，推动产业从“中国制造”向“中国智造”升级，已成为当前中国抗生素行业的一项迫切要求。

新抗生素药物合成具有较大的研究价值，有助于加快抗生素新药的开发进程。随着抗生素滥用导致的细菌强势耐药性，研发新的抗生素具有发展机遇。除了常规化学合成技术及核磁共振、质谱、液质连用、单晶衍射等结构分析手段，药效学、毒理学筛选模型、计算机模拟等新兴技术的广泛应用势必也会大大推进抗生素新药研发的效率和准确性。结合先进的研究理念和研究技术，实现抗生素新药创新，走自主知识产权的创新研究之路，获得高效的抗生素，推动抗生素研发的发展。

抗生素是某些微生物产生的具有抑制或杀灭其它病原微生物的代谢产物。包括半合成的衍生物及少数的全合成品。不同结构的抗生素其作用机制不同，主要通过4个途径实现：（1）抑制细胞壁的合成；（2）抑制蛋白质的合成；（3）抑制DNA的合成；（4）感染细菌生长繁殖。从20世纪40年代青霉素的率先上市起，到70年代末喹诺酮类抗菌药的大批量投产，国际上已形成九大类抗生素/抗菌药产品，按其上市年代顺序依次为：磺胺类、青霉素与头孢菌素（β-内酰胺类抗生素）、四环素类、氯霉素类、氨基糖苷类、大环内酯类、链阳性菌素类、糖肽类和喹诺酮类（沙星类）。2000年，西方国家又开发出一种全新的合成抗菌药——恶唑烷二酮。至此，国际医药市场上共有十大类抗生素/抗菌药物。各国现生产的抗生素/抗菌药物已达一二百个品种。目前只有几家公司正在开发7个候选抗生素，能够治疗多重耐药的细菌，其中大部分尚未进入后期试验阶段。7种候选药物中无一对所有临床相关耐药革兰阴性菌有效：（1）头孢唑烷/三唑巴坦：抗假单胞菌头孢菌素/β-内酰胺酶抑制剂组合（细胞壁合成抑制剂）。（2）头孢他啶/阿维菌素（头孢他啶/NXL104）：抗假单胞菌头孢菌素/β-内酰胺酶抑制剂组合（细胞壁合成抑制剂）。（3）头孢洛林/阿维菌素：抗MRSA头孢菌素/β-内酰胺酶抑制剂组合（细胞壁合成抑制剂）（4）碳青霉烯/β-内酰胺酶抑制剂组合（细胞壁合成抑制剂）。（5）普拉唑霉素为氨基糖苷抗生素（蛋白质合成抑制剂）。（6）Eravacycline為靶向核糖体的合成四环素衍生物/蛋白质合成抑制剂。（7）布里酰胺为肽防御蛋白模拟物（细胞膜破裂）。但在2020年之前，另外9个抗生素获准上市看来是难以实现。各国政府也出台一系列激励政策来推动新型抗生素的研发。美国于2011年6月推出了抗生素开发激励法案（GAIN），2015年5月英国财政部表示牵头组织抗生素耐药性专项研究。这方面也引起了德国荷兰印度中国高度重视。

目前大多数抗菌药物是1940-1980年间用传统方法发现的，随着耐药性和新病原体的出现，新药研发必须针对问题，改变研发策略和方法。新药创制正从传统的以发现为主向现代的以设计为主转换。药效和药代特性不好、毒副作用大，使临床磨损率逐年增高。

在全球范围内，随着人类对抗生素需求的持续增加，抗生素的市场值也在不断攀升。据全球行业分析公司（GlobalIndustryAnalysts）的一份调查报告显示，近年来，全球抗生素的市场值约为250-260亿美元，平均年增长率保持在8%左右。由于近年来全球各国的抗生素用量一直呈现持续上升的趋势，并且一些新型抗生素的陆续上市亦将表现出强劲的增长势头，因此将从整体上拉动全球抗生素市场的发展，使其继续保持逐年攀升的态势。据预测，到2010年，全球抗生素市场的销售额将达300亿美元。

现阶段，中国已成为全球抗生素产量最大的国家，尤其在一些原料药的生产方面，中国拥有绝对优势。然而，由于中国的抗生素产业几乎是靠仿制为主，并且同质化严重、产能过剩，从而缺乏核心竞争力。因此，了解国内外抗生素产业的现状，加强自主创新能力，推动产业从“中国制造”向“中国智造”升级，已成为当前中国抗生素行业的一项迫切要求。

由于抗生素在医疗及养殖领域的大量使用，甚至滥用，抗生素耐药性这一进化过程被大大加快，导致抗生素耐药性的不断发展，在人类致病菌、动物致病菌、动物肠道传染病原体及人与动物共生菌中都出现了抗生素耐药性，并且由单一耐药性发展到多重耐药性。近年来，耐药性病原菌特别是多重耐药菌的增多与人类研发新型抗生素进展缓慢间的矛盾日益凸显。根据英国首相专门任命的一个独立研究委员会的报告指出：如果抗生素耐药性得不到有效控制，至2050年全球每年耐药感染的死亡人数可达1 000万，远远超出癌症所导致的死亡数。基于此，研制新的抗生素迫在眉睫。