第六届世界肺高血压会议：聚焦肺高血压定义与诊断分类更新

徐希奇，荆志成

1中国医学科学院 北京协和医学院 阜外医院血栓性疾病诊治中心， 北京 100037 2中国医学科学院 肺血管医学重点实验室 心血管疾病国家重点实验室， 北京 100037

1998年世界卫生组织(World Health Organization, WHO)在法国依云召开第二届世界肺高血压会议(World Symposium on Pulmonary Hypertension, WSPH)，制定肺高血压(pulmonary hypertension, PH)的诊断标准，确定了临床诊断分类基本框架。此后WSPH每5年召开一次，总结过去的研究进展，组织专家对上一版指南进行更新和修订。2013年第五届WSPH肺高血压诊治指南公布后，该领域在遗传学研究、诊断分类及治疗策略等方面均取得了明显进展，有必要及时对原指南进行修订，以便更好地指导科研和临床工作。为此2018年2月27日至3月1日，第六届WSPH在法国尼斯召开，本文对此次会议第四专家组(Task Force 4)关于PH定义和诊断分类方面的更新要点进行点评。

1 相关定义更新

PH定义方面，本次会议继续讨论第五届WSPH尚未解决的话题[1]：(1)是否应对PH和毛细血管前性PH重新定义？(2)是否应对临界PH进行定义？(3)是否应重新引入运动相关性PH概念？

1.1 是否应对肺高血压和毛细血管前性肺高血压重新定义？

1.1.1 肺高血压

1973年第一届WSPH将PH定义为安静状态、仰卧位右心导管测量肺动脉平均压(mean pulmonary arterial pressure, mPAP)>25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，该标准为此后历届WSPH所采纳。然而越来越多的研究建议健康人安静状态下mPAP正常值应为(14.0 ± 3.3)mm Hg[2]，因此本次会议建议将20 mm Hg定义为mPAP正常值上限。需着重强调的是，mPAP>20 mm Hg仅指肺动脉压力升高，而非PH的诊断标准。若某些疾病(如左心疾病、间质性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病等)mPAP>20 mm Hg，则死亡风险相应增加，但目前并无研究证实降低此类患者的mPAP可改善患者预后，因此mPAP轻度升高可能仅是原发疾病严重程度的标志物。其升高机制可能与心排量增加、肺动脉楔压(pulmonary artery wedge pressure, PAWP)升高、左向右心内分流、血液黏稠度增加及毛细血管前性PH等有关，不同机制治疗策略和预后均不相同。

1.1.2 毛细血管前性肺高血压

对毛细血管前性PH进行重新定义十分重要，因为特异性靶向治疗可改善此类患者预后，如第1大类肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)可采用内皮素受体拮抗剂(安立生坦等)、前列环素类药物(瑞莫杜林等)或一氧化氮途径药物(西地那非等)治疗[3]；第4大类慢性血栓栓塞性肺高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)可采用利奥西胍、肺动脉内膜剥脱术或肺动脉球囊扩张治疗[4]。而第2、3、5大类并不能归于毛细血管前性PH。第四专家组会议建议将毛细血管前性PH定义更新为：mPAP>20 mm Hg、PAWP<15 mm Hg且肺血管阻力(pulmonary vessel resistance, PVR)>3 WU。

新的毛细血管前性PH定义将使PH患者数量增加2%～6%，有助于早期识别慢性血栓栓塞性肺血管病，也将为硬皮病相关性PAH和CTEPH患者的早期治疗提供指南依据。

1.1.3 为何将肺血管阻力>3 WU纳入毛细血管前性肺高血压定义？

严格来说，将PVR>3 WU纳入毛细血管前性PH缺乏大规模临床研究结果支持，但早在2003年，第三届WSPH即将PVR>3 WU作为PAH诊断标准之一；绝大多数随机对照临床研究亦将PVR>3 WU作为PAH血流动力学入选标准；混和性PH(毛细血管前/后性PH)也根据PVR进行区分；分流性先心病是否适合手术也需根据是否PVR>3 WU来判断；研究发现毛细血管前性PH患者的 mPAP在21～24 mm Hg之间，则往往PVR>3 WU[5- 6]。因此本次会议将PVR>3 WU纳入毛细血管前性PH定义中是一个重大更新，为临床早期治疗该类疾病提供重要依据。

1.2 是否应对临界肺高血压进行定义？

第四、五届WSPH均对mPAP在21～24 mm Hg之间的情况展开过讨论，由于缺乏流行病学和治疗研究数据以及有关自然病程的观察研究，这两届会议均不建议采纳临界PH的概念，但建议对mPAP在21～24 mm Hg之间的结缔组织病患者、特发性或遗传性PAH家族成员密切随访，因此类患者有进展为PAH的风险。本次WSPH对最新发表的几项研究结果进行分析：(1)2013年Valerio等[7]对24例基线mPAP在21～24 mm Hg之间的硬皮病患者进行3年随访，结果mPAP由基线22 mm Hg升高至25 mm Hg，PVR则从基线2.5 WU升高至3.2 WU，提示硬皮病患者并发临界PH有进展为PH的可能；(2)2018年Douschan等[8]对547例有气短和/或PH可能的患者进行右心导管检查，结果发现64例为临界PH，PVR平均为2.68 WU(1.89～3.33 WU)，且临界PH与预后不良有关；(3)2014年Taboada等[9]对42例慢性血栓栓塞性肺血管病(有肺血栓栓塞征象，但mPAP在16～24 mm Hg之间)给予外科肺动脉内膜剥脱术治疗，结果患者的症状和生活质量显著改善。基于以上研究结果，本次会议指南有望采纳临界PH的概念(mPAP在21～24 mm Hg之间)，有助于早期识别需要治疗的硬皮病相关性临界PH和慢性血栓栓塞性肺血管病患者。

1.3 是否应重新引入运动相关肺高血压概念？

第二届WSPH将运动后mPAP>30 mm Hg也作为PH的诊断标准，但此诊断标准于第四届WSPH即废止[10]。主要原因包括：(1)运动员由于心排量较高，因而运动后mPAP可以>30 mm Hg；(2)尚无针对健康老年人运动后mPAP的相关研究，故这一人群的mPAP正常参考值数据缺失；(3)运动后mPAP>30 mm Hg患者的自然病程和治疗研究均尚无报道；(4)尚未阐明mPAP升高的机制与潜在肺血管病还是左房压升高有关。

本次会议基于以下原因建议重新引入运动相关PH概念：(1)定义PVR>3 WU可提高检测的特异性，对气短且mPAP ≤ 20 mm Hg进行运动血流动力学检测可提高肺血管病诊断率，而定义mPAP>20 mm Hg可提高检测肺动脉压异常的敏感性；(2)可解释某些患者活动后气短的原因；(3)对mPAP与心排量的关系已有深入研究。建议运动相关PH诊断标准为：mPAP>30 mm Hg且PVR>3 WU，其机制可能与潜在肺血管病变、运动引起的左房压升高或两者均相关，但目前对运动相关PH自然病史、病理生理学特点并不了解，也无相关临床研究公布，因而无法识别哪些患者需要治疗，建议开展相关研究对此种临床情况进行深入探讨。

2 诊断分类更新

本次会议继续保留原诊断分类的基本结构框架，但对原PH诊断分类尽量简化，将43个亚类简化为26个(表1)，部分亚类采用附表阐述。重要更新主要体现在：(1)第1大类PAH中增加急性肺血管扩张试验阳性亚类；(2)取消1’和1’’的分类法；(3)将甲基苯丙胺(冰毒)列为PAH明确的危险因素；(4)对第5大类未知因素导致的PH进行较大变动。

2.1 第1大类中增加急性肺血管扩张试验阳性肺动脉高压亚类

既往研究已证实，急性肺血管扩张试验阳性PAH(mPAP下降幅度超过10 mm Hg，且降至40 mm Hg以下，心排量增加或不变)患者对大剂量钙拮抗剂敏感。治疗一年后再次复查急性肺血管扩张试验，如果仍为阳性，则为钙拮抗剂长期敏感PAH，可继续应用大剂量钙拮抗剂治疗，远期预后良好。但仅在特发性PAH及阿米雷司相关性PAH中发现有钙拮抗剂长期敏感的患者，其他类型中极为罕见。由于可通过急性肺血管扩张试验早期诊断，预后良好，且有特效治疗方案，所以将该类患者单独列为一个新的亚类。

表 1 第六届世界肺高血压会议肺高血压临床诊断分类

PAH:肺动脉高压； PH:肺高血压

2.2 药物和毒物相关性肺动脉高压更新

药物和毒物相关性PAH更新的目的在于帮助临床医师明确服用哪些药物需要警惕PAH的发生并及早筛查。其一是甲基苯丙胺(冰毒)，尽管吸食甲基苯丙胺(冰毒)的人群极少，但注册登记研究中甲基苯丙胺(冰毒)相关PAH患者数量与特发性PAH相当，患病率远高于一般人群；预后也比特发性PAH更差。病理学检查发现患者不仅出现肺动脉重构，毛细血管也出现增殖样改变[11]。其二是达沙替尼，酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼是慢性粒细胞白血病的二线治疗药物，保守估计大剂量服用者中PAH发病率约为0.45%，目前临床报道超过100例，停药后PAH可部分甚至完全逆转，但仍有超过1/3的患者持续伴发PAH[12]。基于以上临床发现，故对肯定/可能引起PAH的药物和毒物进行了较大更新(表2)。

2.3 肺动脉高压并发明显静脉或毛细血管受累征象更新

尽管肺静脉闭塞病/肺毛细血管瘤病(pulmonary venoocclusive disease/pulmonary capillary hemangiomatosis, PVOD/PCH)与PAH具有相似危险因素和血流动力学特点，但给予PAH靶向药物治疗后存在肺水肿风险，故第三届WSPH将其列为一个单独的亚类1’。当前研究发现，PVOD/PCH主要与EIF2AK4双等位基因突变有关[13]，患者往往还具有有机溶剂(三氯乙烯)的职业暴露史，其肺静脉和肺毛细血管受累征象已比较明确，主要表现为：(1)肺功能检查单位肺泡容积一氧化碳弥散量下降(通常<50%)或有严重的低氧血症；(2)胸部高分辨CT示间隔线、小叶中央型毛玻璃影或结节、纵隔淋巴结肿大；(3)PAH靶向治疗后可能发生肺水肿等。为提高对此类PAH的诊断意识，本次会议将其由1’ 更新为PAH的一个亚类，如果患者对靶向药物反应不佳甚至病情加重应考虑PVOD/PCH可能，及早进行肺功能、胸部高分辨CT甚至遗传学检查进行鉴别。

表 2 肯定/可能引起PAH的药物和毒物

PAH：同表1

2.4 未知因素导致的肺高血压更新

第5大类PH比较复杂，每次会议均会发生较大变动，本次会议更新后的第5大类PH见表3。具体建议如下：(1)脾切除术后[14]：现认为脾切除术后应是PH的一个危险因素，而不是导致PH的基础疾病，因此建议从本次诊断分类中删除；(2)淋巴管肌瘤病[15]：PH通常为轻度，并发严重PH不多见，也可能存在毛细血管后PH，但通常与肺实质病变/呼吸功能下降有关，因此建议将其移到第3大类中；(3)肺朗格汉氏组织细胞增多症：并发PH较常见，与肺实质性疾病严重程度的关系尚未明确，肺静脉易受累，建议仍保留在第5大类中；(4)结节病：80%患者并发肺实质疾病，病理生理机制复杂，病理学改变与单纯肺血管病变明显不同，同时并发毛细血管前和毛细血管后PH，因此对此病如何分类未达成一致意见；(5)甲状腺疾病[16]：并发PH与自身免疫、左室功能不全、高或低心排量及血管增殖等有关，因此甲状腺疾病并发PH究竟是一种独立疾病、甲状腺疾病是PH的危险因素抑或PH是甲状腺疾病的并发症尚无定论，确诊和治疗均须先纠正甲状腺功能至正常水平，目前建议将甲状腺疾病移出PH诊断分类。

3 小结

第六届WSPH第四专家组在第五届会议指南的基础上，将毛细血管前性PH定义更新为：mPAP>20 mm Hg、PAWP<15 mm Hg且PVR>3 WU，部分患者可能从此更新中获益。其他更新如对诊断分类进行适当简化、增加急性肺血管扩张试验阳性为PAH的一个亚类、将甲基苯丙胺(冰毒)列为PAH的明确危险因素、将脾切除术后和甲状腺疾病从第5大类移除等，均将对临床医师的和具体实践产生积极影响。

表 3 未知因素导致的肺高血压

PH：同表1

自第二届WSPH确定肺高血压诊断分类基本框架以来，对诊断分类的修订从未停止，如遗传性PAH新的基因突变不断发现、PAH相关危险因素动态调整、CTEPH的分类更新等。尽管这些修订参照了当前最新的研究成果，但不容回避的是专家组对部分内容仍存在明显的分歧和争议，这要求临床工作者在实践中既要按照指南规范进行诊断和分类，又要积极探索尚存争议的问题，不断提高我国在该领域的临床和科研影响力。

参 考 文 献

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