索菲布韦的合成研究进展

李冰，郝小燕，李佳博

（国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京 100081）

索菲布韦（Sofosbuvir），商品名Sovaldi，化学名为2-{(S)-[((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基]-(苯氧基)磷酰基氨基}丙酸异丙酯，是HCV特异性NS5B聚合酶的核苷抑制剂，用于治疗慢性丙肝。索菲布韦最初由Pharmasset公司研发，现所有权归于吉利德（Gilead）公司，于2013年12月6日被FDA批准上市。索菲布韦是首个获批用于丙肝全口服治疗的药物，对特定基因型丙肝治疗，脱离对干扰素的依赖，丙肝患者的生活质量得到极大提高，可谓丙肝治疗药物领域的重大突破，具有广泛的市场应用前景[1]。索菲布韦的结构如图1所示。

图1 索菲布韦（CAS No.1190907-88-0）结构图

索菲布韦一般是由(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷与苯氧基磷酰胺基丙酸异丙酯的磷酰氯或磷酸酯经由磷酰化反应制得，合成过程的关键之一是胞苷的C-2'位立体选择性引入C-2'-甲基和C-2'-氟取代基形成季碳中心。本文综合分析索菲布韦的合成方法，以下分别阐述现有合成方法。

1 索菲布韦的合成路线

1.1 以天然胞苷为原料合成目标化合物

该路线为索菲布韦的原研路线，以天然胞苷为起始原料，经8步反应得到(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷。其中，DAST作为氟化剂亲核进攻化合物1-6的C-2'位羟基，产生大量消除和水解副产物，导致收率低，后续纯化困难。另外，DAST腐蚀性强且易分解，不适合工业生产，该路线需柱层析纯化目标化合物，总路线收率仅为0.4%[2-3]。反应路线如图2所示。

图2 索菲布韦合成路线Ⅰ

1.2 以(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛为原料合成目标化合物

Gilead等改进路线Ⅰ，以(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛为原料，经wittig反应、高锰酸钠顺式氧化、成硫醚、脱羟基保护、羟基保护、亲核取代等构建核苷类似物，总收率47%，再与氨基磷酸酯片段缩合得到目标化合物。并通过重结晶的方法手性拆分得到单一构型的索菲布韦。该路线不需要柱层析纯化，达到公斤级生产。虽然解决了构建C-2'-甲基和C-2'-氟四原子手性片段问题，但是中间体氨基磷酸酯酰氯2-14稳定性较差，对于合成索菲布韦的产率造成很大影响[5-7]。反应路线如图3所示。

1.3 以(3AR,6AS)-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d]噁唑取代物为原料合成目标化合物

为避开(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的制备存在的技术瓶颈，以（3AR,6AS）-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d]噁唑取代物为原料，与丙烯酸甲酯反应，再经氟代制得化合物3-4，氯化叔丁基镁存在下加成，并通过二氧化锰氧化制备索菲布韦[8]。反应路线如图4所示。

1.4 以尿苷为原料合成目标化合物

以尿苷为原料，与1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷发生醚化反应得到3',5'-O-(四异丙基二硅氧烷-1,3-二醚)尿苷，经氧化、羰基加成和水解得到2'S-2'-甲基尿苷，2再经羟基选择性保护、氟化反应和脱保护得到(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷，与(2S)-2-{[(4-硝基苯氧基)苯氧基磷酰基]氨基}丙酸异丙酯缩合制得索菲布韦[9-10]。反应路线如图5所示。

图3 索菲布韦合成路线Ⅱ

图4 索菲布韦合成路线Ⅲ

图5 索菲布韦合成路线Ⅳ

1.5 氨基磷酸酯片段改进合成工艺

通过改进氨基磷酸酯片段的合成工艺，以2,3,4,5,6-五氟氨基磷酸酯替代氨基磷酰氯，反应活性高，稳定性较好，并经过重结晶得到氨基磷酸酯片段的单一晶型，有效合成索菲布韦，反应路线如图6所示。以单一的五氟苯酚取代的磷酸酯为反应试剂成本过高。李泽标等以L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、苯酚二氯磷酸酯和卤代苯酚、硝基苯酚为原料制备氨基磷酸酯片段[11]。张寅生等用苯氧基磷酰胺基丙酸异丙酯的磷酰氯，在TBAB、TBAI、18-冠-6-醚等相转移催化剂存在下，经亲核反应生成苯氧基磷酰胺基丙酸异丙酯的磷酰叠氮化合物、磷酰硫氰化合物和磷酰腈化合物，作为替代氨基磷酰氯与(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷反应制备索菲布韦。该方法制备得到的目标异构体更为富集，可降低反应成本，较为适合工业化生产[12]。

图6 索菲布韦合成路线Ⅴ

2 结语

索菲布韦的各条合成路线均有一定的研究价值，本文认为目前较优选的合成方法为路线Ⅳ，其他的合成路线，一般使用较昂贵的催化剂，或者反应路线较长致使生产周期长，或者实验中对设备要求高，不适合生产。而反应路线Ⅳ的原料萘廉价易得，中间体合成相对简便，没有苛刻条件，反应周期短，容易操作，适合工业化生产。索菲布韦对于丙型肝炎的治疗效果显著，市场需求巨大，进一步研究其合成方法，提高工业化生产能力，降低成本，使更多患者收益，具有重大社会和经济意义。

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