冠心病合并贫血患者中涂层可降解药物洗脱支架与第二代永久涂层药物洗脱支架的有效性和安全性比较

姜琳，宋莹，许晶晶，唐晓芳，王欢欢，蒋萍，高立建，宋雷，高展，陈珏，高润霖，乔树宾，杨跃进，徐波，袁晋青

方法：2013-01至2013-12连续入选10 724例在阜外医院行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的冠心病患者。贫血定义为介入术前血红蛋白男性＜130 g/L，女性＜120 g/L。最终纳入965例贫血患者，201例纳入BP-DES组，764例纳入DP-DES组；同时还对两组患者各201例进行了倾向性评分匹配分析。安全性终点为术后2年心原性死亡、心肌梗死和支架内血栓的复合终点构成的主要心血管不良事件（MACE）；有效性终点为靶病变重建和靶血管重建。

结果：（1）BP-DES组术后2年MACE（5.0% vs 2.0%，P=0.02）、靶血管重建（6.5% vs 3.0%，P=0.02）和靶病变重建（6.0% vs 1.8%，P＜0.01）的发生率均高于DP-DES组。（2）倾向性评分匹配后两组间MACE的发生率不再有显著差异（P=0.30）；BP-DES组靶病变重建的发生率仍高于DP-DES组（P=0.04），靶血管重建的发生率有高于DP-DES组的趋势，统计学意义处于临界水平（P=0.05）。（3）多因素Cox回归分析显示，置入BP-DES是靶病变重建的独立危险因素（HR=2.81，95%CI：1.24～6.38，P=0.01），但不是靶血管重建（P=0.12）或 MACE（P=0.13）的独立危险因素。

结论：在冠心病合并贫血的患者中，BP-DES与第二代DP-DES的安全性无显著差异，但BP-DES的靶病变重建风险更高。

冠心病患者合并贫血并不少见，发生率约10%～30%，而这部分患者在接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后预后较无贫血者差[1，2]。目前行PCI临床常用的新一代药物洗脱支架（drug-eluting stents，DES）分为第二代永久涂层药物洗脱支架（durable polymer coating DES，DP-DES）和涂层可降解药物洗脱支架（biodegradable polymer coating DES，BPDES）。既往研究显示，DP-DES可能引发极晚期支架内血栓和新生粥样硬化，其发生机制主要与不可降解的聚合物涂层引起内皮延迟愈合有关[3]，就此BP-DES应运而生。但有关BP-DES与第二代DPDES的优劣，研究结论并不一致[4-6]，更缺乏大规模中国冠心病合并贫血患者的相关临床数据。本研究旨在通过分析本院接受PCI的冠心病患者2年随访结果，来探讨两种类型支架对合并贫血患者预后的影响。

1 资料与方法

研究对象：本研究于2013-01至2013-12纳入10 724例在阜外医院行PCI的冠心病患者。根据世界卫生组织的定义，将术前男性血红蛋白＜130 g/L，女性血红蛋白＜120 g/L定义为贫血。排除血红蛋白缺失、介入未成功、单纯经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）、置入裸支架或第一代药物洗脱支架、混合支架置入或其他类型支架的患者后，本研究共纳入965例置入单一类型新一代DES且完成2年随访的贫血患者。研究已通过阜外医院伦理委员会审核，受试者在术前均签署知情同意书。

分组方法：965例受试者中，根据置入DES的聚合物涂层是否可降解，201例纳入BP-DES组，764例纳入DP-DES组。同时采用最邻近匹配法，还对两组患者各201例进行了倾向性评分匹配分析。其中BP-DES包括Excel（吉威医疗制品有限公司，威海）、BuMA（赛诺医疗科学技术有限公司，天津）、NOYA [万瑞飞鸿（北京）医疗器材有限公司，北京]、Tivoli（北京易生科技有限公司，北京）；第二代DP-DES包括Endeavor和Endeavor Resolute（ 美敦力，明尼阿波利斯市，美国）、Xience V和Xience Prime（雅培，圣克拉拉，美国）、Promus Element（波士顿科学，纳蒂克，美国）、Firebird2（微创医疗器械有限公司，上海）。

预后分析：主要评价术后2年的不良事件。安全性终点为心原性死亡、心肌梗死和支架内血栓的复合终点构成的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular event，MACE）。有效性终点包括靶病变重建和靶血管重建。心原性死亡定义为无明确非心原性原因导致的死亡。靶血管重建定义为置入原支架的血管再次血运重建；靶病变重建定义为置入原支架的部位再次血运重建。按照学术研究联盟（ARC）的定义，将支架内血栓形成分为肯定的、可能的和不能排除的支架内血栓形成[7]。随访包括门诊随访、电话随访和书信随访，分别在住院期间，PCI术后1个月、6个月、1年和2年进行随访。

统计学分析：采用SPSS 22.0软件进行统计学处理。正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；偏态分布的计量资料以中位数（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。采用R软件对两组数据进行倾向性评分匹配。应用Kaplan-Meier生存分析评价匹配前后两组间术后2年不良事件的发生率，采用Log-rank检验。采用多因素Cox回归分析两种类型支架与PCI术后不良事件的相关性。采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者基线资料比较（表1）：BP-DES组应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的比率、总胆固醇水平、低密度脂蛋白胆固醇水平高于DP-DES组（P均＜0.05），其余基线资料差异均无统计学意义。两组患者的左主干病变、三支病变、B2/C病变、靶病变个数、支架总数、支架直径、SYNTAX评分的差异均无统计学意义（P均＞0.05）。倾向性评分匹配后，两组间基线资料差异均不再有统计学意义。

术后两年随访结果（表2）：倾向性评分匹配前，BP-DES组MACE、靶血管重建和靶病变重建的发生率均高于DP-DES组（P均＜0.05）。倾向性评分匹配后，BP-DES组和DP-DES组MACE发生率差异不再有统计学意义（P=0.30）；但BP-DES组靶病变重建发生率仍高于DP-DES组（P=0.04），靶血管重建发生率有高于DP-DES组的趋势，统计学意义处于临界水平（P=0.05）。

表1 两组冠心病患者倾向性评分匹配前后基线特征比较[例（%）]

表2 两组患者倾向性评分匹配前后术后2年发生的不良事件比较[例（%）]

Kaplan-Meier生存分析结果（图1）：倾向性评分匹配前后，BP-DES组和DP-DES组MACE、靶血管重建、靶病变重建发生率与术后2年随访结果趋势相似。

图1 BP-DES组和DP-DES组倾向性匹配前后术后2年主要心血管不良事件、靶血管重建、靶病变重建发生率的Kaplan-Meier曲线分析结果

多因素Cox回归分析：纳入协变量年龄、性别、糖尿病病史、高血压病史、高脂血症病史、目前吸烟者、陈旧性心肌梗死病史、总胆固醇、术前血红蛋白（≥100 g/L或＜100 g/L）、冠状动脉三支病变、左主干病变、B2/C病变，术前SYNTAX积分、是否使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、支架类型等进行分析后，结果显示，与置入第二代DP-DES相比，置入BP-DES是PCI术后2年靶病变重建的独立危险因素（HR=2.81，95%CI：1.24～6.38，P=0.01），但不是靶血管重建（HR=1.77，95% CI：0.86～3.68，P=0.12）或MACE的独立危险因素（HR=1.92，95%CI：0.83～4.43，P=0.13）。MACE 的独立危险因素包括年龄（P=0.003）、糖尿病病史（P=0.01）、冠状动脉三支病变（P=0.02）、目前吸烟（P=0.02）。靶血管重建的独立危险因素包括高脂血症病史（P=0.02）、目前吸烟（P=0.01）。

3 讨论

贫血在冠心病患者中较为多见，贫血通过直接或间接机制多方面影响心血管系统的结构和功能，包括增加心排出量、携氧能力降低、伴发全身炎症、凝血系统活性增加以及与其他临床合并症并存，增加不良事件风险等。既往研究表明，合并贫血的冠心病患者PCI术后预后较无贫血者更差[1]，但本研究中贫血患者事件发生率整体较低。可能的原因是本研究中患者贫血程度较轻，术前血红蛋白低于110 g/L的患者仅占整体贫血患者的15.8%（152/965），而既往多数研究认为中重度贫血对患者预后有不良影响，而轻度贫血对预后影响较小[8]。

新一代DES中，BP-DES的聚合物涂层在数月内完全降解，降低血管内皮延迟愈合引发的炎症反应，减少晚期支架内血栓的发生率；而第二代DP-DES则通过改进永久聚合物涂层的生物相容性、携带药物的种类和金属平台的材质与厚度，从而获得更好的安全性和有效性。荟萃分析证实，与第一代DP-DES相比，置入BP-DES后4年的支架内血栓和心肌梗死的发生风险均更低[6]；但与第二代DP-DES相比的研究结论仍存争议。Palmerini等[4]进行的荟萃分析发现，与钴铬合金的依维莫司药物洗脱支架相比，BP-DES 1年支架内血栓的发生率更高。Bangalore等[5]进行的荟萃分析显示，BP-DES与第二代DP-DES相比，术后1年的心原性死亡、心肌梗死和靶血管重建风险统计学上无显著差异；但支架内血栓发生率均更高。其可能的原因：（1）聚合物涂层降解过程中引发的炎症反应可能更重[9]，这些炎症过程可能使BP-DES的获益减少；（2）BP-DES的聚合物涂层完全降解后相当于裸金属支架，而第二代DP-DES聚合物涂层厚度更薄且更均一平整，生物相容性已大大改进，有研究发现，第二代DP-DES的安全性甚至优于裸支架，晚期支架内血栓发生率更低[10]。

近年来，BP-DES也在不断革新，包括改进支架平台、降低支架厚度、减少药物剂量、改进药物洗脱和聚合物涂层降解动力学等。我国关于新一代BP-DES的多项多中心研究证实，其安全性和有效性优于较早期的BP-DES，且不劣于第二代DPDES。PANDA Ⅲ研究[11]中，BuMA支架与EXCEL支架相比，药物洗脱时间和聚合物涂层完全降解的时间均更短，其术后1年的靶病变失败不劣于EXCEL支架，而支架血栓的发生率更低。I-LOVE-IT 2研究[12]这项前瞻性多中心随机对照研究，发现新型BP-DES（Tivoli）的有效性不劣于第二代DP-DES，两类支架发生支架血栓的比率均较低。本研究显示，对于贫血冠心病患者，倾向性评分匹配前，BP-DES组安全性和有效性终点事件的发生率均高于DPDES组，原因可能与BP-DES组中的患者年龄更大、血脂更高、病变较为复杂等因素有关。倾向性评分匹配平衡了两组间有差异的基线变量后，BP-DES和第二代DP-DES术后2年安全性不再有显著差异，包括支架内血栓发生率也无差异，但BP-DES靶病变重建率高于第二代DP-DES，这一结果与既往研究不一致。其可能的原因：（1）本研究中包括了多种BP-DES，其中以EXCEL支架为主（73.6%），而新型BP-DES如Tivoli、BuMA、EXCEL2所占比例均较低；（2）研究人群不同；（3）较早期BP-DES的多聚物涂层的生物相容性较差及支架丝较厚等。

本研究的局限性：本研究是一项观察性研究，而非随机对照研究，可能有混杂因素对结果造成影响。此外，总体受试者低危，部分事件发生率较低，样本量偏小，可能存在检验效能不足的问题，未来仍需大规模随机对照研究进行评价。