六味地黄丸联合罗格列酮治疗糖尿病伴轻度认知功能障碍临床观察

王军

【摘 要】 目的：观察六味地黄丸联合罗格列酮对糖尿病伴轻度认知功能障碍（Mild Cognitive Impairment，MCI）的临床疗效。方法：选取糖尿病伴MCI患者93例，经中医症候分析，选取肾阴虚证45例作为治疗组（给予六味地黄丸联合罗格列酮治疗），设置对照组48例（给予罗格列酮治疗），疗程6个月，利用蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评分，并做统计学分析。结果：治疗组的总有效率88.9%，对照组的总有效率39.6%，治疗组疗效优于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）；MoCA评分显示，治疗组较对照组能明显改善MCI症状，差异具有统计学意义（P<0.05）；两组均未见明显不良反应。结论：六味地黄丸联合罗格列酮能明显改善糖尿病伴轻度认知功能障碍患者临床症状，值得临床推广应用。

【关键词】 糖尿病；轻度认知功能障碍；六味地黄丸；糖尿病并发症；罗格列酮

【中图分类号】R587.2 【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2018）06-0075-04

Abstract：Objective： To observe the clinical effect of LiuWeiDiHuang Pills combined with Rosiglitazone on Diabetes with Mild Cognitive Impairment（MCI）. Methods： A total of 93 patients with Diabetes with MCI were interviewed. 45 cases of Kidney-YIN Deficiency syndrome were selected as the treatment group （LiuWeiDiHuang Pills combined with Rosiglitazone）， and 48 cases were treated by Rosiglitazone. Using MoCA score after 6 months of treatment， and do statistical analysis. Results： The efficiency of the treatment group was higher than the control group 88.9%% VS 39.6%， the difference was statistically significant （P<0.05）； the MoCA score showed that the treatment group can improve the symptoms of MCI more than in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）；No serious adverse reactions were found in all two groups. Conclusion： The combination of LiuWeiDiHuang Pills combined with Rosiglitazone has a significant effect on Diabetes with MCI.

Keywords：Diabetes Mellitus； Mild Cognitive Impairment； LiuWeiDiHuang Pills； Diabetic complications； Rosiglitazone

近年来，糖尿病伴MCI患者日渐增多，引起了普遍关注，笔者结合临床工作，对45例中医辨证为肾阴虚证型的糖尿病伴MCI患者，予六味地黄丸联合罗格列酮治疗，临床疗效满意，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 临床病例均为2014年7月至2016年12月本校附属医院门诊、住院及所辖社区（碟子塘社区）诊断为2型糖尿病患者，经MoCA[1]评分筛取MCI患者93例，并结合中医证候分析，选取肾阴虚证型纳入治疗组（n=45），余为对照组（n=48）。治疗组男15例，女30例；年龄45～73岁，平均（58.1±11.4）岁；空腹血糖值5.1～6.5 mol/L，平均（5.68±0.53） mol/L；病程6～16年，平均（11.1±3.2）年；MoCA评分20～26分，平均（22.85±1.17）分。对照组男26例，女22例；年龄43～69歲，平均（52.8±12.1）岁；空腹血糖值4.9～6.6 mol/L，平均（5.71±0.77） mol/L；病程5～14年，平均（10.0±3.7）年；MoCA评分21～25分，平均（23.16±1.58）分。两组年龄、空腹血糖值、糖尿病病程、MoCA评分等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗前两组病例均行肝肾功能、心电图等安全指标检查，未见异常。

1.2 纳入标准 ①符合2010年WHO糖尿病诊断标准[2]；②患者主诉或家属代诉记忆减退，病程3个月以上；③整体认知功能正常，日常生活、工作无影响；患者受教育年限12年以内的，MoCA评分≤25分，余≤26分[3]；④经简易智力状态检查（Mini-Mental State Examination，MMSE）量表评分，存在与年龄、受教育年限不符的记忆功能减退[4]；⑤缺血指数量表（Hachinki Ischemic Score，HIS）评分≤4分，排除已知原因引起的认知功能减退[5]；⑥临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）评分=0.5分，不满足痴呆诊断标准[6]；⑦治疗组应同时满足《中医病症诊断疗效标准》中的肾阴虚证诊断标准[7]。

1.3 排除標准 ①近1年内有严重外伤或重大手术病史；②抑郁症患者或既往有精神病、先天性精神发育迟缓病史者；③患有神经系统疾病如帕金森、脑血管意外等；④患有传染病或严重心、肝、肾、肺等相关疾病；⑤有酒精、药物依赖或正在服用特殊药物；⑥疗程中出现不明原因的水肿、呼吸困难、心律失常等。

1.4 方法 两组均采用常规血糖控制、运动饮食治疗及对症支持等处理。对照组口服罗格列酮 （商品名：文迪雅；国药准字：H20020475；葛兰素史克（天津）有限公司生产，规格4mg/片），每日1次，每次4mg；治疗组加用六味地黄丸（国药准字：Z41022128；河南省宛西制药股份有限公司生产，规格200丸/盒）口服，每次8粒（1.44g），每日3次。疗程为6个月。

1.5 观察指标和疗效判定 治疗前后均行MoCA评分，其主要从记忆、语言、思维、计算等方面对患者认知功能进行评价，满分30分，得分越高，认知功能越健全，≥26分提示认知功能正常（受教育年限12年以内的患者≥25分，下同），<26分提示认知功能障碍[8]。

参照《中药新药临床研究指导原则》[9]制定临床疗效指数（N），N=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。评定标准。临床痊愈：N>95%；显效：60%≤N≤95%；有效：25%≤N<60%；无效：N<25%。有效率（%）=（痊愈病例数+显效病例数+有效病例数）/各组病例总数×100%。

疗程中监测两组有无眩晕、胸闷、头痛、水肿等不良反应，治疗后复测肝肾功能、心电图。

1.6 统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件进行统计分析。计数资料比较采用χ2检验，计量资料以均数加减标准差（x±s）表示，治疗前后比较选用配对t检验组间比较用两组t检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 治疗组的总有效率88.9%，对照组的总有效率39.6%，治疗组临床疗效明显优于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。具体见表1。

2.2 两组治疗前后MoCA评分比较 两组治疗后均改善认知功能障碍，差异具有统计学意义（P<0.05）。且治疗组较对照组改善明显，差异具有统计学意义（P<0.05）。具体见表2。

2.3 两组不良反应情况比较 两组疗程中未出现严重不良反应，差异无统计学意义（P>0.05）。具体见表3。

3 讨论

MCI属于阿尔茨海默病（Alzheimer Disease，AD）早期阶段，其主要指患者在日常生活、工作等能力无显著影响的情况下，出现记忆力或认知功能的损害，但又未达到痴呆的诊断，综合表现介于正常老化和痴呆之间[10]。有报道MCI患者每年约有10%～12%转化为AD，远高于正常老年人群的1%～2%转化率[11]。MCI病因复杂多样，机制未能完全明确，主要见于精神系统疾病，但越来越多的临床和实验研究显示如高血糖、高血压、高血脂、炎症反应、酒精依赖等也是MCI的高危因素[12]。自上世纪20年代国外首先报道糖尿病影响认知功能开始，糖尿病相关性认知功能下降（Diabetes-Associated Cognitive Decline，DACD）越来越受到人们的重视，现有研究显示糖尿病阶段的血糖紊乱、胰岛素抵抗、伴血脂血压异常造成了颅内微血管病变、脑神经元退化甚至凋亡，从而直接或间接引起认知功能受损[13]。治疗方法上，多在常规调控血糖的基础上，辅以改善神经细胞代谢、促进颅内血液循环[14]、增强胆碱能神经递质传递和激素类等药物[15]。

罗格列酮（Rosiglitazone，RSG）为噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，其通过激活特异性过氧化物酶体增殖因子激活剂的γ型受体（PPARγ），改善脂肪、肌肉等外周组织对胰岛素的敏感性，从而广泛应用于2型糖尿病的临床治疗中。实验研究显示，RSG还有非常强的抑制炎症反应[16]、保护心脑血管[17]、减缓神经细胞凋亡[18]等作用，在2型糖尿病伴MCI有广泛的应用前景[19]。六味地黄丸为中医名方，临床主要适用于以腰膝酸软、五心烦热、失眠盗汗、健忘多梦等肾阴虚为主要表现的临床病症。实验研究发现六味地黄丸有增加Wnt3a的表达[20]、激活Wnt信号通路[21]，保护海马CA3区及S1Tr内胆碱能毒蕈碱M1-AchR阳性神经元[22]、降低血前列腺素等现代药理机制，从而有利于神经细胞的增值和分化，改善认知功能障碍[23]。

本研究显示，六味地黄丸联合罗格列酮能明显改善肾阴虚证的2型糖尿病伴MCI的认知功能损害，治疗效果优于单纯服用罗格列酮，可应用于MCI的临床治疗乃至AD的防治。但需要指出的是，研究过程中未对患者的性别区分对待，治疗组疗效也仅限于中医辨证为肾阴虚证类型的患者，联合治疗是否适用于所有MCI患者，以及其治疗的确切机制，有待进一步实验和临床研究。

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