TGF—β1/Smads信号通路在肝脏纤维化中的作用探讨

吴雄健

【摘 要】目的：研究TGF-β1/Smads信号通路在肝脏纤维化中的作用。方法：选取40例SD大鼠作为本次研究对象，制作肝脏纤维化动物模型后随机分为两组，每组各20例，对照组SD大鼠不作任何处理，让TGF-β1/Smads信号通路正常发挥作用；研究组SD大鼠对TGF-β1/Smads信号通路进行干预，对两组SD大鼠的肝脏纤维化程度进行检查和对比，观察两组SD大鼠肝纤维化指标。结果：研究组大鼠肝功能指标优于对照组大鼠（P<0.05）。结论：TGF-β1/Smads信号通路对于肝脏纤维化具有促进作用，TGF-β1/Smads是导致肝脏纤维化的重要细胞因子之一。

【关键词】TGF-β1/Smads信号通路；肝脏纤维化；作用研究

肝脏纤维化是一个病理生理过程，肝脏纤维化具体是指多种导致疾病的因子导致肝脏内部的结缔组织非正常性增生[1]。所有受过损伤的肝脏在伤口愈合的过程中都会发生肝脏纤维化，如果遭受的损伤长期不能愈合，那么长期性的纤维化不断发展就会导致肝硬化，所以，肝脏纤维化并不是一个独立性的疾病。TGF-β1/Smads信号通路在肝脏纤维化中的作用不容小觑，TGF-β1为转化生长因子，英文全称为TGF-β signaling pathway[2]。TGF-β1/Smads信号通路在我们成熟的机体内和发育中的胚胎中参与了许多的细胞过程，参与的这些过程都比较简单，包括细胞的生长，细胞的分化和细胞的凋亡。TGF-β类的配体会和II型受体进行结合，II型受体会招募并磷酸化成为I型受体，I型受体再次进行磷酸化，磷酸化成为受体调控的SMAD蛋白，SMAD蛋白会和coSMAD SMAD4进行结合。R-SMAD/coSMAD复合体作为转录因子会在细胞核的内部进行聚集，聚集后参与目标基因表达的调控[3]。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取40只SD大鼠作为本次研究对象，制作肝脏纤维化动物模型后随机分为两组，每组各20例，，对照组SD大鼠不作任何处理，让TGF-β1/Smads信号通路正常发挥作用；研究组SD大鼠对TGF-β1/Smads信号通路进行干预。

每周测量一次大鼠体重，并给予合理剂量调整。 正常对照组采用等量生理盐水腹腔注射，每周 2 次。 从腹腔注射 CCl4 诱导液以后 1周开始，每隔 2 周时间处死 1 组模型组大鼠，直到第 8 周组，在最后一次注射诱导液后 24 h 处死大鼠。 正常组 12 只大鼠统一于第 8 周末处死。

1.2方法

1.2.1 对照组治疗方法。对对照组采用适当生理盐水进行腹腔注射，同时按时检测其体温及体表温度，并借助影像学观察记录SD大鼠的肝硬化程度；检查后对大鼠进行常规肝脏纤维化治疗或药物治疗；4周后再次检查大鼠的肝硬化程度，并与以往进行对比。

1.2.2 研究组治疗方法。对研究组采用适当花生油进行腹腔注射，检测其体温及体表温度，借助影像学观察记录SD大鼠的肝硬化程度；检查过后研究组通过卡托普利或扶正化瘀胶囊对TGF-β1/Smads信号通路进行干预，采取正常的肝脏纤维化的治疗；4周后再次进行影像学的检查，观察肝脏纤维化的程度，和治疗前进行对比。

1.3病理学检查

通过产常规方法加免疫组织化学反应等方法对比两组SD大鼠在治疗前后肝脏纤维化的程度。

1.4统计学方法

数据统计应用SPSS18.0，计数计量资料应用X2（%）以及t检测（x±s），P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1两组SD大鼠肝脏纤维化治疗效果对比

研究组干预效果要好于对照组（P>0.05），具体结果见表1。

3 讨论

TGF-β超家族主要包含：生长分化因子，抗缪勒式管激素，激活素，Nodal和TGFβ等。每当信号进行转到， TGFB超家族配体便会和TGF-βII型进行受体的结合[4]。II型受体属于丝氨酸激酶受体，II型受体催化I型受体进行磷酸化。每种配体都会和特定的II型受体进行结合。我们所知道的受体中，有七种已知的I型受体和五种已知的II型受体。另外还知道三种激活素：包括激活素A，激活素B和激活素AB。TGF-β具有可逆行，如果我们对TGF-β进行合理的应用，便可以对肝脏纤维化的治疗起到帮助作用，比如可以和研究组一样，进行对TGF-β1的干预，使Smads蛋白不能进行接下来的转导工作。

TGF-β1/Smads信号通路是TGF-β发生作用的我们最常见的也是最为经典的一种通路，TGF-β1/Smads信号通路起着非常关键的作用在肝脏纤维化的形成和杆星状细胞激活的过程中。Smads蛋白是TGF-β1进行信号转换传导的最重要的环节，TGF-β1进行过受体后参与细胞的生长，细胞的分化和细胞的凋亡。据研究显示Smads蛋白是目前我们所知道的最重要的TGF-β1受体细胞内激酶的底物。在健康肝脏中，实质细胞和内皮细胞不会表达TGF-β1，当肝脏受到损伤时就会产生大量的TGF-β1，而TGF-β1具有促进肝脏纤维化的功能。TGF-β1的前体可以和潜在的LTBP结合，当受到ROS等各种因素的影像和作用时，TGF-β1会从LAP复合体中得到释放，以此传递多种生物学的信号。miR-33a具有促进肝脏脏纤维化的作用，TGF-β1便可以通过信号通路的作用诱导miR-33a的表达。同时miR-31也是一种促进肝脏纤维化的因子，TGF-β1便可以通过对miR-199a的上调来抑制肝脏细胞生长因子的表达，从而促进肝脏纤维化的形成。Smad7是我们普遍知道的TGF-β1/Smads信号通路的负调节蛋白，Smad3则是肝脏纤维化过程中的TGF-β活化HSC的主要调节蛋白。

由此可只，TGF-β1/Smads信号通路引起的肝脏纤维化不容我们忽视，通过两组实验的进行，我们可以看出，我们通过干预TGF-β1/Smads信号通路的研究组经过治疗后，肝脏纤维化程度有所减轻，且出现的不良反应较少，受药物的副作用影响较小，我们可以通过对TGF-β1/Smads信号通路的干预来达到肝脏纤维化治疗的目的。通过对Smad2/3蛋白的調控，可以阻断TGF-β1信号的正常的继续转导，用Smad7或者是尿激酶型纤溶酶原激活物基因疗法可以有效的TGF-β1的表达。除此之外，miRNA也起着直接或间接地对TGF-β进行着调控，调控着TGF-β的表达、合成和其他的一些功能。我们通过对SD大鼠的对照性实验研究发现，TGF-β1这一个信号因子对肝脏纤维化影响较大，也可以通过对SD大鼠的研究为人类治疗肝脏纤维化提供有效的研究治疗方案与资料。

综上所述，TGF-β1这一个信号因子在肝脏纤维化过程中起着很大作用，把TGF-β1作为靶标来预防控制和治疗肝脏纤维化在临床中有着很重要的意义。虽然把TGF-β1作为靶标治疗肝脏纤维化的实验成果不少，但是受TGF-β在病情发展不同阶段发挥着不同的作用这一复杂性影响，并未在临床治疗中进行应用。我们要准确的知道治疗方法和具体的肝脏纤维化时间，用TGF-β1作为靶标对肝脏纤维细胞进行干预更多研究关注TGF-β1的细节治疗，以更好的应用于临床，进行有效的治疗。

参考文献

[1]李洁， 邱建利， 许华. 加味茵陈四逆汤对肝纤维化小鼠TGF-β1/Smads通路的影响[J]. 中药材， 2016， 39（10）：2339-2342.

[2]王高强， 米秀华， 沈丽萍，等. 实脾固肾化瘀方对阿霉素肾纤维化大鼠肾组织TGF-β1/Smads信号通路的影响[J]. 疑难病杂志， 2017， 16（9）：927-930.

[3]石斌豪， 徐宗佩， 樊官伟. 基于TGF-β1/Smads信号通路治疗心肌梗死后心肌纤维化的研究进展[J]. 中国药理学通报， 2018（1）：5-8.

[4]秦静， 张小强， 庞国中，等. 还原型谷胱甘肽通过抑制转化生长因子-β1/Smads信号通路减轻博莱霉素致大鼠肺纤维化[J]. 中国中西医结合急救杂志， 2016， 23（2）：143-146.