科技创新

植入前胚胎研究取得新进展

近日，中国工程院院士、北京大学第三医院乔杰研究团队和北京大学生命科学学院汤富酬研究团队合作，在《自然·细胞生物学》发表了人类植入前胚胎多组学研究新进展——人类早期胚胎的单细胞多组学测序。该研究利用国际领先的单细胞COOL-seq技术，首次在单细胞水平绘制了人类植入前胚胎发育过程中的全基因组DNA甲基化和染色质状态图谱，解析了胚胎发育阶段复杂而协调的表观遗传重编程过程。

此次研究旨在进一步揭示染色质状态在DNA甲基化重编程过程中的动态重构过程、亲本特异的染色质状态以及多组学之间的关系。通过运用单细胞多组学测序技术，区分出整倍体和非整倍体细胞，利用整倍体胚胎的单细胞数据，系统地描绘了人类植入前胚胎发育过程中多个关键阶段表观基因组多个层面的动态变化，加深了对人类胚胎表观遗传重编程过程的理解。

该研究首次揭示了人类早期胚胎发育过程中，父母源基因组的DNA甲基化与染色质状态的不对称分布。研究定量比较了人类和小鼠胚胎的染色质状态，发现物种保守性及特异性的表观遗传学特征。这为今后人们继续研究人、鼠两个物种早期胚胎中表观遗传学的异同提供了理论基础，明确了利用小鼠作为模式生物研究哺乳动物早期发育的优势和局限性。研究为探究临床上胚胎发育阻滞、着床失败、反复流产等问题的发生机制及诊治策略提供了新的思路和研究方法。

肿瘤免疫治疗发现新潜在靶点

中国工程院院士、江苏省人民医院肝胆中心王学浩团队与美国约翰霍普金斯大学合作，在抗癌免疫治疗转化研究方面取得重要进展。他们证实了Yes相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）可通过影响肿瘤免疫微环境促进肿瘤的发生发展，为临床肿瘤免疫治疗提供新策略，YAP癌症拮抗剂及其调控靶点抑制剂有可能成为一种抗癌免疫治疗药物。近日，国际学术期刊《肿瘤发现》发表了该研究相关论文。

调节性T细胞（Tregs）是在自身免疫稳态方面发挥关键作用的T细胞亚群，在肿瘤免疫微环境中能抑制机体免疫动员而实现免疫逃逸。YAP能够调节器官发育，近期研究表明，其与肿瘤的发生发展也密切相关，在肺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、肝癌和前列腺癌中表达显著增高，并作为强有力的肿瘤启动子在肿瘤进展中起重要作用，但作用机制尚不清楚。

该研究首次发现，YAP在Tregs中特异性高表达，并且与Tregs关键转录蛋白Foxp3的表达和Tregs免疫抑制功能密切相关；而Foxp3可上调有助于维持Tregs表型和功能的基因表达，Foxp3的降低可直接导致Tregs表型和功能缺失。研究证实，YAP缺失可导致Foxp3表达降低和Tregs功能减弱，抑制Tregs依赖的肿瘤免疫。

肿瘤免疫治疗已成为继手术治疗、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗方法。研究发现的Tregs抑制抗肿瘤免疫，干预上述途径可能成为新的免疫治疗靶点。

“基因剪刀”或可减轻自闭症症状

美国研究人员用金纳米颗粒运载“基因剪刀”，修改实验鼠脑部的一个自闭症相关基因，成功减少了实验鼠的刻板重复行为。相关论文发表在英国《自然·生物医学工程》上。

“基因剪刀”指CRISPR－Cas9技术，可剪切或替换基因片段，就像在电脑上编辑文章那样。美国加利福尼亚大学伯克利分校日前发布的新闻公报说，该校人员参与的这项新研究，是“基因剪刀”首次成功用于在大脑中编辑基因、起到治疗效果。

长时间重复一些无意义的动作或怪异行为是自闭症典型症状之一。患有脆性X染色体综合征的实验鼠会重复挖掘和跳跃，可作为动物模型研究人类自闭症，它们的重复行为与脑细胞的代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）基因过度活跃有关。

研究人员把“剪刀”蛋白质Cas9和起定位作用的RNA附着在金纳米颗粒表面，再用聚合物包裹，通过颅内注射运送到实验鼠脑部的纹状体区域，修改mGluR5基因。结果发现，纹状体中的mGluR5蛋白质减少了约一半，实验鼠的重复挖掘行为减少了30%，重复跳跃行为减少了70%。

自闭症成因非常复杂，脆性X染色体综合征只是其中一种，而且对实验鼠有效的疗法未必对人类有效，因此这项成果还不能很快应用于治疗自闭症。不过它显示了“基因剪刀”和金纳米颗粒载体的潜力，将推进相关领域的研究，为自闭症和其他多种大脑相关疾病寻找治疗手段。

高盐肥胖心肌重构防治有新策略

西宁联勤保障中心成都总医院（原成都军区总医院）和川北医学院历时多年共同完成的高盐及肥胖相关性心肌重构的基础与临床研究发现，运动、神经激素褪黑素、肾交感神经消融，对高盐肥胖相关性心肌重构有重要影响作用。近日，该项目荣获四川省科技进步奖科技进步类一等奖。

目前的共识是，高盐、肥胖是致心肌重构的重要因素之一，而心肌重构是心力衰竭发生发展的关键环节。但采用限盐和调脂来减轻心肌重构的临床效果有限。此项研究发现，热休克蛋白（Hsp70）是高盐肥胖心肌重构的关键分子，运动可使Hsp70明显升高起到心脏保护作用。男性Hsp70增加明显，提示高盐肥胖的男性更应选择长期运动来增强对心肌缺血的耐受性。这为心肌重构的个体化防治提供了理论支撑。

研究还揭示了高盐肥胖相关性心肌重构的内分泌调节新机制。高盐肥胖患者的褪黑素分泌减少、节律紊乱，褪黑素能够改善睡眠质量和通过激活心肌细胞上的受体发挥心肌保护作用。高盐肥胖导致交感神经兴奋性增加，引起心肌重构，而肾交感神经消融术能够降低或抑制心肌重构。

成都总医院院长杨永健说，用一根小导管里面的通电导丝，就可对肾交感神经进行射频消融，从而降低其兴奋性。

临床上对多例高盐肥胖心肌重构患者进行肾交感神经消融术后，心脏超声发现患者左室室间隔及后壁肥厚明显减轻。“这个小手术并不复杂，也不危险。截至目前，医院已经做了多例肾交感神经消融术，其中70%以上的患者症状得到缓解。但并不是每一名高盐肥胖患者都适合，也要看手术指征。”杨永健说。

本栏目由本刊与赛福解码（北京）基因科技有限公司联合主办