IP方案与CAO方案二线治疗复发小细胞肺癌的疗效及毒副作用比较研究

张姝阳，张家丽，赵 宁，董一楠，张新伟

（天津医科大学肿瘤医院生物治疗科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤免疫与生物治疗重点实验室，天津300060）

小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的10%～15%，其一线化疗缓解率较高，但是约80%的局限期患者和几乎所有广泛期患者在一线治疗后1年内复发或进展[1-2]。究其主要原因是原发耐药或者获得性耐药。NCCN指南推荐3个月内疾病复发进展的患者参与临床试验；对于3～6个月内疾病复发进展的患者推荐拓扑替康，伊立替康，环磷酰胺、多柔比星联合长春新碱等治疗方案。虽然临床可供选择的方案很多，但仍无标准的二线治疗方案。目前小细胞肺癌一线治疗中依托泊苷联合铂类（EP），伊立替康联合铂类，环磷酰胺、多柔比星联合长春新碱方案被证实有效率较高，日本JCOG9511研究及两项Meta[3-5]分析显示伊立替康联合顺铂方案效果优于EP方案，但西方开展的两项研究（S0124及北美/澳大利亚研究）及韩国开展的针对亚裔人群的研究（2013年WCLC）却未证实伊立替康联合铂类方案改善患者的总生存期。考虑到伊立替康和依托泊苷的作用靶点不同，它们无交叉耐药性，IP方案中的奈达铂与EP方案中的顺铂也无交叉耐药性，CAO方案作为传统一线化疗方案，有效率已经被证实，对于复发的SCLC患者该方案也无交叉耐药，因此SCLC患者对EP方案耐药时，IP或者CAO方案也可能是较为理想的选择。由于缺乏相关大型前瞻性研究证实两方案在SCLC二线治疗中的效果，因此本研究回顾性分析SCLC患者二线治疗的近期疗效、远期生存差异、毒副反应，以探讨IP方案及CAO方案作为SCLC二线化疗方案的临床效果及安全性，为SCLC二线化疗方案制定提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例入选标准 （1）经病理确诊为小细胞肺癌的患者；（2）PS 评分为 0～2 分；（3）一线方案为 EC 或EP方案；（4）影像学资料提示一线治疗中进展或治疗后复发；（5）二线治疗中至少使用1周期伊立替康联合奈达铂或环磷酰胺、表阿霉素联合长春瑞滨方案。（6）每周期进行过副反应评价。

1.2 研究对象 回顾天津医科大学肿瘤医院2010年1月-2016年11月收治的所有小细胞肺癌患者2 566例，其中符合二线治疗使用伊立替康联合奈达铂（IP）或环磷酰胺联合表柔比星及长春瑞滨（CAO）方案化疗，并且有完整病历信息记录条件者56人，采用IP方案患者35例，采用CAO方案患者21例，年龄范围24～70岁，中位年龄58岁。二线受IP或CAO方案患者的临床资料无统计学差异（表1）。

1.3 治疗方案 伊立替康联合奈达铂：伊立替康50 mg/m2，静脉滴注，第 1、8 天；奈达铂 50 mg/m2，静脉滴注，第1、8天，21 d为1个周期；环磷酰胺联合表柔比星及长春瑞滨：环磷酰胺600 mg/m2，静脉滴注，第1天，表柔比星60 mg/m2，静脉滴注，第1天，长春瑞滨25mg/m2，静脉滴注第1天，21d为1个周期。

1.4 评价标准 根据实体肿瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors,RECIST）1.0进行评价，分为完全缓解（complete response,CR）,部分缓解（partial response,PR）,疾病稳定（stable disease,SD）和疾病进展（progressive disease,PD）,以CR+PR计算客观缓解率（objective response rate,ORR），以CR+PR+SD计算疾病控制率（disease control rate，DCR），至少两个周期进行影像学检查评价疗效。无进展生存时间（progressive free survival，PFS）为从二线方案开始应用IP或CAO治疗至疾病进展或死亡的时间。总生存时间（overall survival,OS）定义为从二线方案开始应用IP或CAO治疗至患者死亡或末次随访时间。不良反应评价参考美国国立癌症研究院通用毒性标准（NCI-CTC3.0标准）分为I级～IV级，每个周期进行一次评价。

表1 全部患者的临床特征Tab 1 Clinical characteristics of all patients

1.5 随访 定期采用电话、门诊及住院复查等方式随访，随访截止时间为2017年4月30日，其中失访7例,随访率87.5%。中位随访时间为6.27个月。因无法耐受副作用或其他不明原因更改治疗方案者3人，不计入PFS分析。

1.6 统计学方法 应用SPSS21.0软件进行数据统计分析。患者基线特征组间比较应用χ2检验或Fisher’s确切概率法，不良反应组间比较应用Mann-Whitney U检验，生存分析及单因素预后分析采用Kaplan-Meier法，并应用Log-rank检验，多因素分析采用Cox风险回归模型，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

二线治疗中IP组中位化疗周期数为2（1～9个周期），其中完成1周化疗期8例，2周期11例，3周期4例，4周期8例，6周期3例，9周期1例；CAO组中位化疗周期为数为2（1～5个周期），其中完成1周期化疗9例，2周期9例，4周期2例，5周期1例。

2.1 近期疗效 二线治疗中，46例患者可评价近期疗效，IP组ORR为24.1%，CAO组23.5%（P=1.000），IP组DCR为58.6%，CAO组29.4%（P=0.056）。

2.2 生存结果 二线治疗中，IP组中位PFS为3.0个月，中位OS为6.8个月；CAO组中位PFS为2.6个月，中位OS为 7.1个月（图 1、2），两组 PFS和 OS均无统计学差异。IP组6个月生存率45%，1年生存率28%；CAO组6个月生存率50%，1年生存率17%。

图1 IP组与CAO组总生存的Kaplan-Meier曲线Fig 1 Kaplan-Meier curve of overall survival(OS)for IP or CAO group patients

2.3 不良反应 不良反应分为血液系统毒性和非血液系统毒性，在二线治疗中，两组血液系统毒性的发生率未见统计学差别。IP组的腹泻发生率高于CAO组（P=0.034），IP组III级～IV级腹泻发生率为20.0%，而CAO组无1例III级～IV级腹泻不良反应（P=0.038）（表2）。

图2 IP组与CAO组无进展生存的Kaplan-Meier曲线Fig 2 Kaplan-Meier curve of progression free survival(PFS)for IP or CAO group patients

2.4 影响PFS和OS的单因素和多因素分析 接受IP或CAO作为二线治疗方案的患者中，将性别（男 vs.女），年龄(大于等于 58 岁 vs.小于 58 岁)、确诊分期（局限期 vs.广泛期）、一线方案（EC vs.EP）、一线疗效（CR+PR+SD vs.PD）、二线前有无脑放疗（有vs.无)、二线前有无胸放疗（有 vs.无）、初始治疗结束至疾病复发的时间（小于90 d vs.90～180 d vs.大于180 d）、二线治疗前分期（局限期vs.广泛期）、二线治疗前ECOG PS评分（0～1分vs.2分）、二线治疗前有无骨转移（有vs.无）、二线治疗前有无肝转移（有vs.无）、二线治疗前有无肺转移（有vs.无）、二线治疗前有无脑转移（有vs.无）、二线治疗前有无肾上腺转移（有vs.无）、二线治疗前的转移数量（单个vs.多个），二线治疗前NSE（升高vs.正常），二线治疗前ProGRP（升高vs.正常），二线治疗前LDH（升高vs.正常）等，可能影响OS的因素先进行单因素分析，后根据单因素分析结果进行Cox多因素分析。分析后发现二线治疗前ECOG PS评分（P=0.032）、二线治疗前是否接受胸部放疗（P=0.034）是接受二线治疗总生存时间的独立预后因素。一线疗效（CR+PR+SD vs.PD）是无进展生存时间的预后因素（表3）。

表2 IP组与CAO组不良反应[n(%)]Tab 2 Adverse events of IP group and CAO group [n(%)]

表3 对OS的多因素预后分析Tab 3 Overall survival in Cox progression analysis on prognostic factors

3 讨论

小细胞肺癌对化疗敏感，一线治疗局限期患者有效率为70%～90%，广泛期患者有效率达60%～70%，但由于极易复发，目前对于小细胞肺癌二线治疗，单药拓扑替康是唯一被FDA批准用于复发性小细胞肺癌治疗的药物，也是许多国家认定的二线标准治疗方案[6]。但是单药拓扑替康效果并不理想，有效率约7%～26%，3度～4度骨髓抑制发生率达33%～64%，此外拓扑替康价格较高，因此单药拓扑替康在临床中应用受限。而伊立替康与拓扑替康同为DNA拓扑异构酶I抑制剂，在诸多试验结果中，单药伊立替康作为二线治疗方案展现出了良好的效果。此外，根据既往研究结果发现伊立替康联合奈达铂后具有协同增效作用[7]，最新的一项纳入了8项临床试验，包含2 089名广泛期SCLC患者的Meta分析[8]，比较了伊立替康联合铂类对比EP方案作为一线治疗方案的效果，结果显示伊立替康联合铂类方案组在总生存期和1年生存率中显示出优势。并且，一项日本的回顾性研究[9]分析了IP方案治疗复发性SCLC的效果，纳入的12名患者中有9名患者获得部分缓解，有效率达75%，中位OS为11.1个月，1年生存率为50%。但这项试验为回顾性分析，且纳入样本量过少。另一项由Sevinc等[10]进行的伊立替康联合铂类的研究纳入了46名患者，有效率达17.5%，结果同本研究更加接近。而一项伊立替康作为SCLC二线方案的系统性分析[11]表明，包含伊立替康的方案取得了27%有效率。本研究中IP组有效率为24.1%，与既往研究结果类似。此外，本课题组对本研究的CAO组有效率与既往试验相比，发现研究结果也基本一致。一项对比拓扑替康与CAO方案在SCLC二线治疗的效果的单中心试验[12]中，CAO方案的有效率达52.9%，拓扑替康组有效率为22.2%，中位生存期分别为5.5个月和5.0个月，两组之间并无统计学差异。另一些针对耐药或难治性小细胞肺癌患者的单臂试验[13-14]中，CAO组有效率为13%～28%，而在敏感性小细胞肺癌患者中CAO方案有效率为18%[15]。本研究纳入了耐药复发、难治性和敏感性复发的患者，CAO组有效率达23.5%，与既往研究结果相近。本试验IP组与CAO组有效率差异无统计学意义，笔者进一步对敏感复发和耐药、难治性复发患者进行了亚组分析，结果显示在敏感复发组中IP方案的有效率为37.5%，CAO方案为25.0%，在耐药和难治性复发人群中IP方案和CAO方案有效率分别为19.0%和23.1%，但差异均无统计学意义，这可能跟纳入的样本量较少有关。此外，另一项研究数据表明，难治及耐药复发患者对药物的ORR<10%,OS<6个月[16]，有效率及生存期较敏感复发者明显缩短，纵观本研究纳入的所有患者中，一线治疗后仅有7名患者获得缓解，一线治疗有效率12.5%，显著低于既往研究的一线治疗有效率（60%～80%）。我们分析后考虑这与入排标准筛选造成的选择偏倚有关。因此，本研究得出的结果更倾向于代表难治性复发人群的有效率。

对两组药物安全性进行分析后，发现患者对不良反应均可耐受，二线治疗过程中未出现药物相关性死亡。进一步分析两组III级～IV级不良反应，IP组严重消化道反应发生率明显高于CAO组，但患者均未出现危及生命的电解质紊乱及严重脱水等症状，经对症止泻治疗后患者不良反应症状均能得以纠正。早期诸多试验中伊立替康剂量达到每周100～125 mg/m2，Morise等[17]进行的低剂量伊立替康（60 mg/m2）二线治疗复发SCLC研究获得了32%的有效率，中位生存时间5.3个月，III级～IV级腹泻发生率仅为4%。最近一项多中心、开放性随机III期临床试验（JCOG0605）[18]比较了依托泊甙、伊立替康联合铂类与拓扑替康在复发小细胞肺癌患者中的疗效，其中联合药物组III级～IV级腹泻发生率为8.0%，经过调整伊立替康剂量，患者不良反应均得到控制，并且能获得较好的生存获益。这提示我们可以将调整伊立替康的剂量作为减少药物不良反应的备选方法。

本研究中有39%的患者接受了三线化疗，其中IP组有13人接受三线治疗，CAO组9人接受三线治疗，接受三线治疗后的患者中位生存期为7.9个月，长于未接受三线治疗的患者的6.0个月（P=0.207），但差别不具有统计学意义。其中CAO组有3位（13.6%）患者接受了IP方案作为三线治疗，4位（18.1%）患者接受伊立替康联合顺铂方案。其余患者中，7位（31.8%）接受紫杉醇联合铂类方案，7位（31.8%）接受了多西他赛联合吉西他滨方案，1位（4．5%）接受了长春瑞滨联合多柔比星方案。可见，接受IP或CAO方案后进展的患者仍能有较好的体力储备进行三线治疗。

对OS进行单因素分析显示，一线治疗前分期、二线治疗前接受胸部放疗、二线治疗前ECOG PS评分是OS的预后因素，但经过多因素分析后表明，二线治疗前ECOG PS评分（P=0.032）、二线治疗前接受胸部放疗（P=0.034）是接受二线治疗总生存时间的独立预后因素。Sundstrom等[19]分析了19种可能影响生存的临床因素，发现二线治疗前PS评分是唯一的预后因素。另一项对SCLC化疗的生存及预后情况的回顾性分析[20]得出复发时较差的PS评分（PS为3分或4分）是不良的预后因子。患者二线治疗前PS评分越低，接受化疗时的健康储备情况越好，能更好地耐受化疗引起的不良反应。本研究中二线治疗前PS评分为2的患者均为广泛期，而PS评分为0～1的患者中仍有17.3%的患者为局限期，因此不能除外治疗前分期间接影响预后。本试验中接受胸部放疗的患者总生存期较未接受者明显延长，中位总生存期分别为8.2个月和6.0个月（P=0.016），进一步分析数据发现在接受胸部放疗的患者中，接受同步放疗相比接受序贯放疗的中位总生存期有显著延长，分别为13.2个月和5.6个月（P=0.039），回顾诸多研究[21-23]发现无论是局限期还是广泛期，接受胸部放疗的患者均能较未接受者取得更好的生存结果，对于局限期患者，全身化疗早期同步胸部放疗效果优于晚期放疗和序贯放化疗治疗[24-25]，另外，近期文献也证实胸部放疗是SCLC的良好预后因素[26]，由此可见放疗可以尽早应用到SCLC的治疗中。除此之外，本研究中有20例（35.7%）患者二线治疗前检验显示LDH升高，但多因素分析二线治疗前LDH是否异常对总生存无影响（P=0.303）。

本试验中IP方案与CAO方案在近期有效率和生存方面效果相似，不良反应都可耐受，对于一线治疗失败的患者来说两种方案均能带来生存获益，都可作为二线治疗的备选方案。但在应用IP方案时需密切关注对腹泻的控制。本文作为单中心、回顾性研究，病例数目十分有限，我们期待更多中心及更多患者纳入分析以便能进一步验证试验结果。最后，对于复发SCLC二线化疗，现有研究进展缓慢，而精准治疗、免疫靶向药物等新型治疗方式逐渐增多，在SCLC治疗中崭露头角，并且中国也已经开展了免疫治疗在SCLC二线治疗的研究，这些结果无不令人期待，将有助于SCLC二线标准治疗的制定。