基于“骨枯髓空”理论从肾论治绝经后骨质疏松症

绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis,PMOP）是临床常见的骨科疾病，主要发病机制为绝经后女性卵巢功能衰退、雌激素缺乏导致骨吸收增加，加速骨质流失，表现为骨矿盐和骨基质含量下降、骨皮质变薄、骨小梁减少、骨脆性和骨折风险增加。PMOP的发病率呈逐年上升趋势[1]。现代医学治疗PMOP的主要方法为调整生活方式、补充钙剂维生素D、应用抗骨质疏松症药，均具有一定疗效，但长期服用易出现胃肠道反应、肾脏毒性、体重增加等不良反应[2]。PMOP归属于中医学中“骨痿”范畴，在“骨枯髓空”理论指导下的中药治疗 PMOP具有增效减毒作用，可有效改善患者的临床症状，提高其生命质量。本研究就补髓丹加减联合阿伦磷酸钠治疗PMOP患者的临床疗效进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取大连市金州区中医医院2017年1月至2018年4月收治的100例PMOP患者作为研究对象，所有患者均符合《原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）》中PMOP诊断标准[3]和《中药新药临床研究指导原则（试行）》中肾虚精亏证型诊断标准[4]；患者均自愿参与研究、配合治疗，并签署了知情同意书。根据患者入院就诊病历号采用随机数字表法分为对照组与观察组，各50例。对照组和观察组患者年龄、病程、体重指数（BM I）及血清肌酐（Scr）、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、血钙比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

1.2 治疗方法

1.2.1 基础治疗 嘱患者合理饮食，禁烟酒、咖啡、浓茶等，补充钙剂和维生素 D，平均每日日照时间不少于20 min；适当运动，每周运动3～5次，平均每日运动时间约30 min。

1.2.2 对照组 在基础治疗基础上患者口服阿仑膦酸钠片（北京万生药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20059029，规格：70 mg/片），70 mg/次，每周服用1次。7 d为1个疗程，治疗4个疗程。

1.2.3 观察组 患者在对照组基础上采用补髓丹加减进行治疗，组方：杜仲30 g、补骨脂30 g、鹿茸6 g、没药3 g、川牛膝10 g，由大连市中医医院中药局和制剂室提供，每天2次，每次2丸（15 g/丸）。7 d为1个疗程，治疗4个疗程。

1.3 观察指标 采用双能X线骨密度仪检测两组患者治疗前后股骨颈、Ward三角区和腰椎的骨密度（BMD）；比较两组患者治疗前后骨形成标志物血清总骨Ⅰ型前胶原氨基酸延长链（PINP）、N端骨钙素（N-MID）及骨吸收标志物血清I型胶原羧基端肽 β特殊序列（β-CTX），均采用罗氏 Elecsys试剂进行检测。

1.4 疗效判定标准 显效：疼痛完全消失，BMD明显增加；有效：疼痛明显缓解，BMD有所增加；无效：未达上述标准[4]。总有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 统计学分析 采用SPSS 20.0统计软件对数据进行分析。计量资料以±s表示，同组治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验，重复测量数据采用方差分析；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后 BMD水平比较 治疗前，两组患者股骨颈、Ward三角区和腰椎BMD水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，两组患者的股骨颈、Ward三角区和腰椎BMD水平较治疗前均明显升高，且观察组患者的股骨颈、Ward三角区和腰椎BMD水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

2.2 治疗前后PINP、N-MID、β-CTx水平比较 治疗前，两组患者血清PINP、N-MID、β-CTX水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，观察组患者血清PINP、N-MID水平均明显高于对照组，β-CTX水平显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表3。

2.3 临床总有效率比较 观察组患者治疗的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

3 讨论

PMOP患者的主要临床表现为骨质疏松性疼痛和潜在性脆性骨折，现代医学认为PMOP发病主要与雌激素分泌下降或缺乏营养、运动等相关。绝经后女性的雌激素水平呈明显下降趋势，骨吸收增强，虽可通过骨吸收和骨形成之间的耦联刺激骨形成，但骨形成活动明显弱于骨吸收[5]。雌激素可通过调节骨吸收相关因子水平来抑制骨吸收和骨溶解过程[6]。BMD作为诊断骨质疏松症的主要指标，能够反映骨骼状态。测定血清骨标志物作为一种无创检测方法对患者造成的痛苦小，而且血清学指标变化明显早于BMD改变，并能动态反映全身骨代谢变化，有助于早期发现骨质疏松症，及时进行治疗进而降低骨折发生风险[7]。N-MID由成骨细胞分泌，大部分沉积于骨基质中，小部分进入血液循环中，N-MID较稳定，不受骨吸收因素影响，血清中N-MID水平与骨中N-MID成正相关，测定血清中N-MID可直接反映成骨细胞活动情况，尤其是新形成的成骨细胞，也可反映骨形成率和骨转换率[8]。N-MID升高提示骨形成增加。PINP和β-CTX均为国际骨质疏松症基金会推荐使用的骨代谢标志物[9]。Ⅰ型胶原占骨基质的90%以上，成骨细胞可合成I型前胶原肽，而Ⅰ型前胶原肽再酶解为Ⅰ型胶原、PINP和Ⅰ型前胶原羧基端肽（PICP）。PINP与合成的Ⅰ型胶原比例为1:1，是胶原合成的指标，故可以反映成骨细胞活性和骨形成速率，也是成骨的标志[10]。在正常骨转化过程中，Ⅰ型胶原被破骨细胞降解，释放Ⅰ型胶原羧基端肽分子（CTX）和Ⅰ型胶氨基端肽分子（NTX），其中羧基端肽的 α-天冬氨酸转变成 β-天冬氨酸，血清β-CTX能够反映破骨细胞活性，β-CTX增高表明骨吸收程度增加，骨质流失增加[11]。

表1 两组患者一般资料比较(±s)

表1 两组患者一般资料比较(±s)

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表2 两组患者治疗前后BMD水平比较(g/cm2,±s)

表2 两组患者治疗前后BMD水平比较(g/cm2,±s)

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05；与对照组治疗后比较，b P＜0.05

股骨颈 Ward三角区 腰椎组别 例数 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 50 0.581±0.088 0.590±0.079a 0.420±0.079 0.425±0.081a 0.638±0.074 0.640±0.069a观察组 50 0.582±0.088 0.659±0.068ab 0.422±0.081 0.530±0.076ab 0.640±0.073 0.741±0.071ab

表3 两组患者治疗前后PINP、N-MID、β-CTX水平比较(ng/ml,±s)

表3 两组患者治疗前后PINP、N-MID、β-CTX水平比较(ng/ml,±s)

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05；与对照组治疗后比较，b P＜0.05

PINP N-MID β-CTX组别 例数 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 50 55.13±12.34 59.17±16.43a 23.61±5.81 25.48±6.12a 0.60±0.18 0.53±0.14a观察组 50 54.96±12.41 62.16±13.36ab 23.78±5.56 27.61±5.17ab 0.58±0.15 0.45±0.17ab

表4 两组患者临床总有效率比较

PMOP属于中医学中“骨痿”“骨痹”范畴，历代文献中描述的症状与本病相似，《灵枢•邪气藏腑病形》“肾脉微滑为骨痿，坐不能起，起则目无所见”，《备急千金要方•骨极》“骨极者，主肾也，肾应骨，骨与肾合，若肾病则骨极，牙齿苦痛，手足疼，不能久立，屈伸不利，身痹脑髓痿”，符合“骨枯髓空”理论。发病主脏在肾，主要病机为肾精空虚导致骨髓化源不足，骨骼失养。金元四大家之一刘完素在《素问病机气宜保命集》曰：“妇人童幼天癸未行之前，皆属少阴；天癸既行，皆属厥阴；天癸既绝，乃属太阴经也”。绝经后妇女一方面精血不足，无源充骨；另一方面绝经后雌激素水平降低，肾精不足，可影响钙、蛋白质、维生素D、微量元素等吸收，进而引发和加重骨质疏松症。《医学衷中参西录》云：“有筋非拘挛，肌肉非痹木，惟觉骨软不能履地者，乃骨髓枯涸，肾虚不能作强也”。其指出“骨枯髓空”是本病发生的根本病因。临床研究证明，应用补肾填精中药治疗可以提高BMD，改善骨质疏松症状[12-13]。

补髓丹出自《百一》十一卷，原方由杜仲、补骨脂、鹿茸、没药组成，具有补益真元、填精充骨作用，能够改善患者肾虚腰疼、腿疼等症状。补髓丹加减加入川牛膝，一方面引药入腰、腿，另一方面能够强腰膝。现代药理学研究表明，补髓丹能够抑制骨吸收，促进骨细胞增殖，预防、治疗骨质疏松症[14]。

本研究结果显示，治疗后观察组患者的BMD显著提高，N-MID显著上升，提示补髓丹加减可刺激骨形成；治疗后血清β-CTX显著降低，提示使用补髓丹加减后骨吸收程度减少，骨质流失减慢；治疗后PINP显著增加，说明使用补髓丹加减后成骨细胞的活性和骨形成速率提高。提示在“骨枯髓空”理论指导下应用补肾填精充骨中药能够协同西药防治PMOP，补髓丹加减能够明显提高患者的 BMD，显著降低β-CTX水平，提升N-MID、PINP水平，抑制骨吸收、促进骨形成，疗效显著，为临床治疗PMOP提供了应用依据。本研究进行了4个疗程（28 d）治疗，结果提示短期内补肾填精充骨中药能够联合西药起到较好的治疗作用，促进骨代谢，提高临床疗效。但是，由于骨质疏松症是慢性代谢性疾病，还需要进行长期随访，以观察“骨枯髓空”理论指导下应用补肾填精充骨中药对 PMOP的长期治疗效果。