贝伐单抗与培美曲塞及顺铂联合治疗晚期肺腺癌的临床效果

肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，在癌症致死患者中占有较高比例。原发性肺癌中，肺腺癌约占40%[1]。肺腺癌早期以胸痛、咳嗽等呼吸系统症状为主，与普通呼吸系统疾病区别不明显，极易被患者忽视，发现时往往已进展至晚期且发生转移，从而失去手术机会[2]。目前，临床治疗常采用培美曲塞和顺铂联合治疗，此方案能够延长患者的生存周期，提高其生活质量，但不良反应较大。本研究收集2016年7月至2017年8月瓦房店市中心医院肿瘤科收治的晚期肺腺癌患者 80例，评价贝伐单抗与培美曲塞、顺铂联合治疗晚期肺腺癌的临床效果及其对血清血管内皮细胞生长因子（VEGF）的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年7月至2017年8月瓦房店市中心医院肿瘤科收治的晚期肺腺癌患者80例作为研究对象，按照临床治疗方法分为观察组和对照组，每组 40例。观察组患者中，男 24例，女16例，年龄 45～77岁，平均（59±12）岁；肿瘤TNM分期：Ⅲb期13例，Ⅳ期27例；初治16例，复治24例。对照组患者中，男22例，女18例，年龄46～80岁，平均（58±11）岁；肿瘤TNM分期：Ⅲb期11例，Ⅳ期29例；初治14例，复治26例。两组患者基本资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例纳入及排除标准 纳入标准：①综合病史、临床表现及病理学检查证实为晚期（Ⅲb/Ⅳ期）肺腺癌；②预计生存期＞3个月；③美国东部肿瘤协作组体能状态评分标准（ECOGPS）≤2分；④患者均自愿签署了知情同意书，依从性好，可配合检查治疗与随访。排除标准：①合并严重肝、肾功能不全；②存在精神疾病史、认知功能障碍，无法正常交流；③临床资料不完整或中途退出、失访病例。

1.3 治疗方法 两组患者均在化疗开始前至少5 d补充叶酸和维生素 B12，叶酸需一直服用到化疗结束21 d后，维生素B12需每三个疗程补充1次。化疗前1 d进行保肝、保护胃黏膜治疗，化疗前30 m in给予5-羟色胺受体拮抗剂及地塞米松以减轻恶心、呕吐反应。观察组患者第 1天静脉滴注贝伐单抗（7.5 mg/kg）+培美曲塞（500 mg/m2），第3天静脉滴注顺铂（7.50 mg/m2），21 d为1个治疗周期，共治疗 6个周期。对照组患者治疗方案的培美曲塞、顺铂的用法及用量同观察组，但不给予贝伐单抗，21 d为1个治疗周期，共治疗6个周期。化疗中期若出现骨髓抑制需给予升血药物，化疗结束后均给予托烷司琼5 mg。

1.4 观察指标 近期疗效评价：每两周进行1次影像学肿瘤评估，根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）将疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、恶化（PD）。同时于初诊时与治疗结束时，采集患者清晨空腹肱静脉血，采用酶联免疫吸附法测定血清血管内皮细胞生长因子（VEGF）水平。

1.5 疗效判定标准 完全缓解：病灶彻底消失；部分缓解：病灶最大直径总和减少超过 30%；稳定：病灶面积无变化，或最大直径总和减少低于 30%；恶化：病灶扩大或转移[3]。治疗总有效率（%）=CR率+PR率，控制率（%）=CR率+PR率+SD率。

1.6 统计学分析 采用SPSS 19.0统计软件进行数据处理，计量资料以±s表示，VEGF水平组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，两组治疗有效率和控制率组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果比较 两组患者均完成6个周期的化疗治疗，疗效评估显示观察组治疗总有效率与控制率均明显高于对照组，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗效果比较

2.2 治疗前后 VEGF水平比较 两组患者初诊时VEGF水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗结束时，观察组患者的VEGF水平明显降低，且显著低于对照组，组间比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后VEGF水平比较(±s)

表2 两组患者治疗前后VEGF水平比较(±s)

组别 例数 初诊时(pg/ml) 治疗结束(pg/ml)对照组 40 874±85 91±10观察组 40 878±87 34±8 t值 0.962 13.477 P值 ＞0.05 ＜0.05

3 讨论

肺腺癌是一种常见的肺部恶性肿瘤，也是肺癌的主要病理类型，近年来其发病率呈上升趋势，对人们的生命安全造成极大威胁[4]。随着医学技术的快速发展，肺腺癌的治疗技术越来越先进，靶向药物治疗等新型方法也取得了突破性进展。但目前晚期肺腺癌仍以传统化疗为主，以铂类为基础联合三代化疗药物仍然是一线标准方案[5]。多种化疗药物联合使用可有效延长患者的生存时间，提高生存质量，但以顺铂等为基础的标准化疗方案其不良反应发生率较高。因此，需要寻找一种更加安全可靠的化疗方案以增强疗效、减少不良反应。

顺铂是治疗恶性肿瘤的常用药物，属于重金属化疗药物[6]，通过损伤肿瘤细胞膜结构实现抑制癌细胞DNA复制过程，是晚期非鳞非小细胞肺癌联合化疗的基础药物。培美曲塞是一种多靶点抗叶酸药物[7]，通过降低机体内胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶和二氢叶酸还原酶的活性抑制肿瘤细胞DNA复制，使肿瘤细胞停滞于DNA合成期，进而实现抗肿瘤目的。由于二者代谢过程和药理作用不同，临床应用中可以互相补充，近年作为肺癌常用化疗方案进行应用。

VEGF与其受体结合后诱导肿瘤血管生成，能够调节血管通透性和渗漏性，在恶性肿瘤的发生和发展过程中发挥着重要的调控作用[8]。一方面，通过增大内皮细胞间隙，导致血管通透性增加，使肿瘤细胞获得更多的营养；另一方面，渗漏性增加导致肿瘤细胞透过血管壁经血液向远处转移。既往研究发现[9]，通过阻断 VEGF因子与其受体结合抑制肿瘤血管生成，近年来抗血管生成治疗已经成为恶性肿瘤治疗的一个新方向。

贝伐单抗是一种重组人源化单克隆IgG1抗体，能够与 VEGF-A特异性结合，阻断其与内源性VEGF-2相结合，从而抑制VEGF表达，减少肿瘤血液、氧气及营养物质供应，最终达到抑制肿瘤生长的目的[10]。对于早期肿瘤患者，贝伐单抗通过促进肿瘤营养血管退化达到缩小肿瘤体积的目的；对于中期肿瘤患者，贝伐单抗通过降低血管壁的通透性确保化疗药物到达肿瘤内部，从而增强化疗药物的临床应用效果[11]；对于晚期肿瘤患者，贝伐单抗仍可以通过有效控制肿瘤营养血管再生，从而抑制肿瘤生长，延长患者的生存时间。

本研究表明，观察组40例患者采用贝伐单抗联合培美曲塞加顺铂治疗后，实体瘤控制效果满意，治疗总有效率和控制率分别为67.5%、87.5%，明显高于对照组的47.5%和70.0%，两组差异均有统计学意义。此外，观察组患者治疗结束时 VEGF水平明显降低，低于对照组，差异有统计学意义，提示贝伐单抗对 VEGF的抑制作用明显。既往研究发现，贝伐单抗抑制 VEGF后会导致血管舒张释放减少，从而引起高血压[12]，故临床用药时需要注意患者的血压变化，并根据实际情况进行对症治疗。此外，由于本研究样本量有限，其用药安全性需要今后进一步扩大样本量和研究周期进行证实。

综上所述，贝伐单抗联合培美曲塞加顺铂治疗晚期肺腺癌较单纯化疗具有更高的临床效益，但在应用过程中需注意控制高血压风险。