早期相11C-PIB PET显像探讨阿尔茨海默病患者脑功能网络改变

李 灿，徐白萱，张锦明，刘家金，富丽萍

(中国人民解放军总医院核医学科，北京 100853)

PET分子探针可反映淀粉样斑块沉积(β-淀粉样蛋白)和脑代谢等信息，在阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)的诊断及鉴别诊断中发挥重要作用。在生理及病理状态下，脑血流量与脑葡萄糖代谢率的改变均相匹配[1]。11C-匹兹堡化合物(11C-Pittsburgh compound B，11C-PIB)是目前应用最广泛的淀粉样斑块示踪剂。早期相11C-PIB显像，即灌注11C-PIB(perfusion11C-PIB，11C-pPIB)显像，与18F-FDG代谢显像有良好的相关性[2]。既往研究[2-3]多为基于感兴趣区或全脑体素水平进行测量，而从全脑网络的角度分析11C-pPIB与葡萄糖代谢的相关性，并探讨疾病进展过程中脑灌注网络变化的研究鲜见。

多变量统计分析方法常用来分析多种神经影像学数据的分布差异及其相互关系，为综合利用多模态影像数据提供了良好框架。平行独立成分分析法(parallel independent component analysis， pICA)[4]是独立成分分析法(independent component analysis， ICA)的一种扩展形式，常用于研究淀粉样斑块沉积所致神经退变和认知能力下降的机制，以及AD人群中斑块沉积和葡萄糖代谢空间分布的差异[5]。本研究采用pICA方法，从11C-pPIB和18F-FDG PET数据中提取全脑功能网络，探讨AD及轻度认知障碍(mild cognitive impairment， MCI)患者全脑功能网络的变化模式。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2010年3月—2011年12月于我院就诊的14例AD患者(AD组)和12例MCI患者(MCI组)。AD组纳入标准：年龄>50岁，符合美国国立神经病语言障碍卒中研究所/阿尔茨海默病及相关疾病协会发布的AD诊断标准，简易智能状态检查量表(mini-mental state examination， MMSE)评分≤23分，临床痴呆量表(clinical dementia rating， CDR)≥1分，Hachinski缺血指数评分<4分。MCI组纳入标准：记忆障碍>6个月，CDR评分0.5分，日常生活能力量表(activities of daily living scale， ADL)评分<26分。

收集同期认知功能正常的14名志愿者为对照组，纳入标准：年龄>50岁，无认知功能障碍病史，MMSE评分>28分。3组一般资料见表1。受试者均为右利手，初中以上学历，无显著神经退行性变或心理疾病、异常脑结构变化(肿瘤等)及可能对诊断造成混淆的内科疾病(甲状腺功能障碍等)。本研究获得中国人民解放军总医院伦理审查委员会批准(20100428-003)，所有受试者或其家属均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法

1.2.1 PET/CT扫描 采用Siemens Biograph Truepoint 64 PET/CT扫描仪。11C-PIB和18F-FDG由本科室自行合成，放射化学纯度>95%。CT图像用于PET发射数据的衰减校正及后期图像配准(电压120 kV，电流100 mA，层厚3.75 mm)。经静脉注射11C-PIB 4.81～5.55 MBq(0.13～0.15 mCi/kg体质量)，注射完毕后即刻开始动态PET扫描，采用3D、列表模式，连续采集60 min。以迭代法重建成26帧图像(10 s 1帧，5 s 6帧，20 s 4帧，60 s 2帧，120 s 3帧，300 s 10帧)，获得轴位、矢状位及冠状位CT、PET及PET/CT融合图像。注射18F-FDG前常规禁食4～6 h，控制空腹血糖<11 mmol/L。静脉注射18F-FDG，剂量4.81～5.55 MBq(0.13～0.15 mCi/kg体质量)，使受检者于安静环境下平卧50 min后进行图像采集。采用3D模式，采集10 min，CT扫描参数及图像重建方法同11C-PIB PET/CT扫描。所有受试者均于2周内接受18F-FDG和11C-PIB PET/CT检查，时间间隔≥2天，顺序随机。

1.2.2 MR扫描 采用GE Signa HD 3.0T超导型MR扫描仪，标准头线圈。以矢状位三维快速扰相梯度回波序列采集T1W全脑结构图像，TR 7.0 ms，TE 2.9 ms，反转时间450 ms，层厚1.2 mm，矩阵256×256，FOV 240 mm×240 mm，用于空间标准化及配准。在1周内完成MR与PET/CT检查。

1.3 数据处理及分析 首先对MR结构像进行分割，分为灰质、白质和脑脊液；然后采用SPM 8 DARTEL软件(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)生成一个适合本数据集的结构模板。将动态11C-PIB显像中间图像(第16帧)和18F-FDG图像配准至相应MR结构图像。带着MR图像配准过程中生成的形变场，将PET图像转换到之前生成的结构模板[6]。最后将所有图像标准化至蒙特利尔神经研究所(Montreal Nerological Institute， MNI)空间。

表1 3组间一般资料和精神心理量表评分比较

表2 与对照组比较，AD患者18F-FDG代谢减低的脑区

表3 与对照组比较，AD患者11C-pPIB低灌注的脑区

参考文献[7]方法，将独立成分的数量设置为8个，采用pICA法(ICA工具箱，http://icatb.sourceforge.net，Matlab 7.1)从11C-pPIB和18F-FDG显像数据中联合提取其内在独立的统计因子构成脑功能网络，并计算其相关性，以相关系数表示其间的关系。11C-pPIB和18F-FDG显像数据的独立成分分别测定受试者脑灌注和脑代谢的变化。对所有独立成分取阈值，|Z|>1.5为脑灌注和脑代谢差异有统计学意义的脑区。根据相关系数确定2种影像数据相关性最高的独立成分对。

取相关性最高的11C-pPIB和18F-FDG显像数据成分对，采用双样本t检验，对AD组与对照组间、MCI组与对照组间基于体素水平进行组间比较，获得差异有统计学意义的脑区。对多重比较的统计结果采用AlphaSim进行校正(半高宽为6 mm)，P<0.05(AlphaSim校正，P<0.001，最小集群大小为12个体素)为差异有统计学意义。

1.4 统计学分析 采用SPSS 18.0统计分析软件。以χ2检验比较AD组、MCI组与对照组间的性别差异，以单因素方差分析比较年龄和精神心理学量表评分的差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

AD组、MCI组与对照组间年龄、MMSE和CDR评分总体差异均有统计学意义(P均<0.05)，性别构成和受教育程度差异无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

2.111C-pPIB与18F-FDG高度相关的脑区11C-pPIB获得的脑灌注网络与18F-FDG代谢网络高度相关(r=0.92)，并与默认网络(default mode network， DMN)存在空间重叠。18F-FDG低代谢与11C-pPIB低灌注相关的脑区包括双侧额中回、前扣带回、后扣带回/楔前叶、颞上回、颞极和眶额回，见图1。AD组与对照组、MCI组与对照组间相关性最高的数据成分对为18F-FDG低代谢(t=-4.377 4、-3.727 9，P=0.000 2、0.001 0，AlphaSim校正)和11C-pPIB低灌注(t=-3.690 7、-3.799 3，P=0.001 0、0.000 9，AlphaSim校正)。

图1 11C-pPIB与18F-FDG相关网络 11C-pPIB低灌注(A)与18F-FDG低代谢区(B)相关的脑区包括双侧额中回、前扣带回、后扣带回/楔前叶、颞上回、颞极和眶额回

图2 与对照组比较，AD患者18F-FDG和11C-pPIB有差异的脑区 A.18F-FDG低代谢脑区； B.11C-pPIB低灌注脑区 两者空间重叠的脑区包括右侧颞上回(黑箭)和后扣带回(白箭)

2.218F-FDG和11C-pPIB显像组间差异脑区 与对照组比较，AD组患者18F-FDG代谢减低的脑区见表2、图2A，11C-pPIB低灌注的脑区见表3、图2B。11C-pPIB低灌注区域少于18F-FDG低代谢区域，但存在空间重叠，包括颞上回、边缘叶/海马旁回、顶上小叶、后扣带回和前扣带回。

与对照组比较，MCI组患者18F-FDG的低代谢脑区分布在右侧直回/眶额回、左侧后扣带回、右侧颞下回和右侧顶下小叶/颞上回，见图3A；11C-pPIB低灌注脑区为右侧顶下小叶，见图3B。

3 讨论

既往研究[2-3]显示动态11C-PIB PET显像可以提供脑血流(早期相)和淀粉样斑块沉积(晚期相)的双重信息，且11C-pPIB与18F-FDG图像之间相似性极高。本研究旨在观察能否从早期相11C-PIB数据中提取功能性脑网络，并评估其在AD、MCI患者与健康人群之间是否存在差异。

3.111C-pPIB和18F-FDG高度相关的脑网络 AD患者存在脑结构、脑功能和认知改变，脑网络异常与之并存[8]。尽管各研究所用方法不同，但功能连接减低和糖代谢减低呈一致性变化[8]。本研究采用pICA方法，发现18F-FDG和11C-pPIB数据中高度相关的脑区覆盖额中回、前扣带回、后扣带回/楔前叶、颞上回、颞极和眶额回，大部分与DMN相重叠[9]。DMN区域在静息态时激活(因此称为“默认”)，但在执行认知任务时神经活动减低。DMN的功能属性可在不同任务和各种疾病中体现[10]，如早期AD患者存在事件记忆障碍，对应的DMN功能连接出现异常。DMN功能连接的异常状况随着疾病的进展而加重，这也是FDG代谢减低的原因[11]。脑葡萄糖代谢网络与静息态功能连接之间具有高度重叠，提示葡萄糖消耗和脑血流量变化在神经活动中同时存在，而11C-pPIB有望作为神经功能指标用于神经科学研究。

图3 与对照组比较，MCI患者18F-FDG和11C-pPIB有差异脑区 A.18F-FDG低代谢脑区为右侧直回(箭头)和顶下小叶(白箭)； B.11C-pPIB低灌注脑区位于右侧顶下小叶(箭)

3.211C-pPIB和18F-FDG显像差异脑区 本研究结果显示，与对照组比较，AD组18F-FDG代谢减低的脑区为双侧扣带回、颞上回、边缘叶/海马旁回等。既往研究[11]表明，AD患者典型低代谢区为内侧颞叶、颞上回、前扣带回、后扣带回/楔前叶、顶上小叶和颞顶交界区皮质，本研究结果与之相似。本研究中，AD患者11C-pPIB低灌注脑区位于颞上回、颞下回、顶上小叶和后扣带回，与既往采用99Tcm-SPECT显像所示AD特异性颞顶交界区皮质的低灌注模式相一致[12]。MCI患者18F-FDG低代谢区位于右侧直回/眶额回、左侧后扣带回、右侧颞下回和右侧顶下小叶/颞上回，但11C-pPIB低灌注区域仅位于右侧顶下小叶。顶下小叶是DMN的一个重要脑区，与后扣带回/楔前叶有紧密的功能连接[13]。Esposito等[14]发现进展为AD的MCI患者存在右侧顶下小叶功能连接增加，提示该区域在AD疾病发展过程中有重要作用。本研究发现顶下小叶同时存在18F-FDG低代谢和11C-pPIB低灌注，提示可能为AD早期神经变性的表现。

总之，本研究结果表明AD患者11C-pPIB显像显示的低灌注区与18F-FDG低代谢区大致相仿，两者均与DMN存在空间重叠，提示11C-pPIB有望成为早期诊断AD的神经功能指标，并为18F-FDG显像提供互补信息。