伊班膦酸钠联合阿司匹林对冠心病合并骨质疏松症骨密度及骨代谢的影响

杨红英 李虹

唐山市工人医院老年病科，河北 唐山 063000

骨密度(bone mineral density,BMD)的降低是骨质疏松症的主要特征，由于全球人口老龄化，近年来骨质疏松症的发病率急剧上升。美国2010年有将近5 400万成年人患骨质疏松症或骨量减少，预计2010年至2030年这一数字将增至7 080万[1]。骨质疏松症最严重的并发症脆性骨折的发生率也随着骨质疏松的高发病率成比例地增加，导致长期残疾，患病死亡率高，给家庭和社会造成巨大的经济负担[2]。许多流行病学和临床证据显示BMD与冠状动脉疾病(coronary artery disease,CAD)之间存在关联。CAD是最常见的心脏病类型，这是全球范围内造成死亡的主要原因，在美国每4例死亡中几乎就占了1例[3]。BMD和CAD都是高度遗传性状，骨密度降低疾病(如骨质疏松和骨质减少)和CAD患病率高，在老年人中经常同时发生[3]。据报道[4]，在健康男性中，BMD与其10年CAD危险呈负相关，而在女性中，年度BMD损失略有增加，与冠状动脉钙化较高有关，这是造成内部斑块的主要原因，最终导致CAD的冠状动脉内膜硬化。骨质疏松症和冠心病具有共同的危险因素，如血脂异常，雌激素和维生素D缺乏[5]，GWAS分析显示BMD和CAD危险因素(如脂蛋白胆固醇和血压)之间存在强烈的遗传重叠[6]。涉及骨矿化和冠状动脉钙化的分子途径非常相似，同时在血管钙化斑块中鉴定出包括破骨细胞和成骨细胞的骨髓细胞[7]。此外，在小鼠模型中，骨保护素的缺失引起骨质疏松和血管钙化[7]。近年来大量的研究表明伊班膦酸钠和阿司匹林对骨质疏松症患者骨密度有保护作用，鉴于此，我们假设伊班膦酸钠和阿司匹林联合应用可以减少冠心病合并骨质疏松症患者骨密度降低，探索两种药物联合使用进行组合治疗的可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年3月至2016年3月在我院就诊的绝经后骨质疏松症合并冠心病患者，共234例。入选标准按照中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会2011年制定的《原发性骨质疏松症诊治指南》推荐的OP诊断标准:经双能X线骨密度测定仪测定BMD降低程度≥2.5个标准差。已经确诊为冠心病且为稳定期。排除标准：患有慢性内分泌系统疾病如甲状腺疾病或糖尿病；急性或慢性内科疾病如心脏、肝脏和肾脏疾病；使用甾体药物(泼尼松龙，地塞米松和倍他米松)；在过去6个月内使用激素疗法(HT)；在过去的2年中使用抗骨质疏松药物(阿司匹林和双膦酸盐)；有吸烟史或饮酒史的女性也被排除在外。其中145例患者因排除标准而被剔除，实际入组89例，均处于冠心病的稳定期。所有受试者随机分为2组即治疗组(44例)和对照组(45例)。治疗组：年龄(67.3±6.8)岁，身高(1.58±0.06)m，体重(61.7±7.8)kg，绝经时间(11.03±5.58年)；对照组：年龄(66.7±6.3) 岁，身高(1.59±0.07) m，体重(60.3±7.1) kg，绝经时间(10.23 ±4.65)年。在实验前，详细向受试者说明本研究目的、内容、实验程序，自愿签字同意参加实验。经统计检验,两组间年龄、身高、体重、绝经时间无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

所有患者均给予常规康复及阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司,100 mg/d)作为基础治疗，治疗组在对照组治疗的基础上加用伊班膦酸钠注射液(商品名：艾本，南京恒生制药厂生产，批号：G20 140 112 A)，首次给予2 mg静脉注射，此后给予3 mg，每隔3个月注射1次。治疗时间为12个月，随访过程中两组患者不使用任何其他的抗骨质疏松类药物。

1.3 检测方法

1.3.1BMD测定：使用Lunar DPXMD双能X线骨密度仪(Lunar 7164，GE和Madison，WI)测量治疗前及治疗后12个月两组患者腰椎L1～4、左股骨颈、Ward三角区的骨密度。

1.3.2血钙、血磷和骨代谢指标的测定:受试者肘前静脉取血5 mL，血样在室温下放置15 min，3 000 r/min,离心10 min,得到血清层。利用Olympus AU640全自动生化仪对受试者的血清进行血钙(Ca)、血磷(P)检验。采用酶联免疫吸附法检测血清降钙素(CT)；应用放射免疫法(RIA)测定1,25-(OH)2D3、甲状旁腺激素(PTH)、I型胶原交联C末端肽(cross- linked C- terminal telopeptides of type I collagen，CTX)及骨特异性碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)，所有试剂均购于江苏晶美生物科技有限公司，具体检测步骤参考说明书。

1.4 统计学处理

采用统计软件 SPSS 19.0处理数据，计量资料以均值±标准差表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 BMD的改变

治疗12个月后，两组的腰椎(L1～4)、股骨颈、Ward三角BMD与治疗前相比有所增加，治疗组BMD增加更为明显，和对照组比较有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后12个月BMD比较Table 1 Comparison of BMD before and after 12 months

注：与本组治疗前比较，*P<0.05;与同时期对照组比较，#P<0.05。

2.2 骨代谢及生化指标

两组患者治疗前后生化指标Ca2 +及P3+比较，差异不具有统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗前后的骨代谢指标PTH、1,25-(OH)2D3及CT水平比较，差异也不具有统计学意义(P>0.05)。

2.3 两组治疗前后骨转换指标CTX、BALP比较

治疗前两组比较，血清CTX和BALP无统计学意义(P>0.05)。治疗12个月后，两组的CTX和BALP与治疗前水平相比明显改变，治疗组改变更明显，和对照组比较有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 两组生化及代谢指标比较Table 2 Comparison of biochemical and metabolic indicators between the two groups

注：与本组治疗前比较，*P<0.05; 与同时期对照组比较,#P<0.05。

表3 两组治疗前后12个月骨代谢指标比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05; 与同时期对照组比较,#P<0.05。

3 讨论

骨质疏松症是一种常见疾病，其特征为老年人骨量减少，骨微结构恶化和脆性增加，分为原发性和继发性骨质疏松症。包含特发性骨质疏松症的原发性骨质疏松是一种常见的临床疾病，特别是在绝经后妇女和老年人中，随着人类寿命的延长，发生率更高。继发性骨质疏松症是由某种药物(如糖皮质激素和肝素)或某种疾病(如Huppert’s病，糖尿病和库欣综合征)引起的。由于骨强度较弱，骨质疏松可能引起骨质疏松性骨折。骨质疏松性骨折术后可出现骨不愈合，特别是骨折部位骨缺损较多的患者。由骨质疏松性骨折不愈合导致的劳动能力丧失和死亡，是最常见的并发症，给家庭带来沉重的负担。骨质疏松性骨折的治疗是困难的，为了尽量减少负面结果，必须尽早采取积极的预防和治疗。目前对于这类疾病的治疗包括手术治疗和药物。可以使用髂骨自体移植物、假体或同种异体移植物进行手术治疗，使用改善局部骨组织代谢试剂如骨形态发生蛋白(BMP)。治疗药物包括双膦酸盐，降钙素，甲状旁腺激素和钙剂等。

双膦酸盐(BPs)是与无机焦磷酸盐类似并可抑制骨吸收的化合物。双膦酸盐被分为两类(非氮和氮的BP)，主要通过抑制破骨细胞附着于骨基质和诱导细胞凋亡作用来调节骨折愈合早期骨形成和再吸收之间的平衡[8]。它们也影响成纤维细胞，静脉内皮细胞、成骨细胞的活力和迁移能力[9]。它用于治疗恶性肿瘤，骨骼代谢性疾病(佩吉特氏病)，骨质疏松症或骨质疏松症相关疾病(腰椎间盘退变)和恶性肿瘤高钙血症[10]。阿仑膦酸钠作为当前应用较为广泛的双膦酸盐，疗效确切，可以显著增加腰椎、股骨颈及股骨大转子骨密度[11]。但该药需逐日空腹吞服，且服药后必须大量饮水、保持坐立位半小时，且2 h内不得进食，限制了其广泛使用。伊班膦酸钠(Ibandronate)属于第三代含氮BP，由第二代通过用饱和烃或咪唑环取代氨基中的氢而产生，其服药间隙期长，仅需每个季度接受静脉输注即可，患者的依从性良好，因而迅速普及于临床。临床上相关研究颇多证实该药在治疗及预防骨质疏松方面具有很大的潜力[12]，和以前的双膦酸盐类药物相比，在消化道内吸收较少，在人体内的生物利用度仅0.63%[13]。

骨代谢受许多内源性和外源性因素的影响。前列腺素E2(PGE 2)是环氧合酶(COX)合成的炎性细胞因子的前体，是影响骨代谢的因素之一[14]。它对于成骨细胞和骨组织的形成是必不可少的，并且可能通过改变RANKL-OPG轴来影响破骨细胞的形成[14]。前列腺素E2在骨细胞中机械信号的传导中也是重要的。阿司匹林是非甾体抗炎药(NSAIDs)的原型药，具有已知的解热，止痛和抗炎症作用。它通过与丝氨酸530(乙酰化)的羟基形成不可逆的共价键而抑制COX的所有异构形式，从而阻止花生四烯酸进入酶[14]。由于其消化道出血的不良副作用，阿司匹林被选择性COX-2抑制剂替代治疗发热，疼痛和炎症[14]。据观察[15]，固定化导致胫骨干骺端区域的标准化骨含量显著下降，并且固定肢体的骨中PGE水平与移动肢体相比增加。阿司匹林治疗可显著降低这些动物的骨丢失率和PGE水平[15]。

笔者的研究结果表明绝经后骨质疏松症合并冠心病患者服用阿司匹林可以改善腰椎及髋部骨密度，改善CTX和BALP水平。联合伊班膦酸钠治疗的治疗组其腰椎和髋部骨密度提高更为明显，且进一步降低了CTX水平和升高BALP水平，提示成骨活性明显增加，骨再吸收抑制更为明显。这些结果表明绝经后骨质疏松症合并冠心病患者使用阿司匹林联合伊班膦酸钠对骨密度的保护作用明显，且改善骨转换速度，是一种适合、有效的方法，值得临床使用。