妊娠期特有性肝病85例临床分析

韩璞青， 孙 嫣

广州医科大学附属第三医院消化内科，广东 广州 510145

妊娠期特有性肝病一般分为两种，一种为妊娠期出现的肝功能不全，主要有妊娠期急性脂肪肝(AFLP)、妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)；另一种为妊娠并发症引起肝损伤，多见于妊娠剧吐、妊高征和HELLP综合征，是临床上较为严重的妊娠疾病，可导致产妇级胎儿死亡，对母婴结局造成严重影响[1-2]。妊娠期特有性肝病如AFLP、重度子痫前期诱发的肝损伤、HELLP综合征等患者易诱发严重肝功能损伤，引起肝功能衰竭，临床病死率仍高达20%[3-4]。因此，早期评估患者预后，对妊娠期特有性肝病患者进行早期诊断及治疗，并尽早终止妊娠，是提高产妇及胎儿生存率的有效措施。

在以往的研究中，KAMATH等[5]于2001年提出的MELD模型在评估非妊娠患者肝功能不全上取得了较好的预测结果，但这些用于妊娠期特有性肝病患者的报道较少。因此，本研究对妊娠期特有性肝病患者各预后因素进行预后分析，使用统计学方法得出新的适用于妊娠期特有性肝病患者的预后模型，通过该模型对患者进行预后评估，并与MELD模型进行对比，比较他们在预测患者预后方面的价值，为选择最佳治疗方案、提高临床治愈率提供有利参考。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2015年1月1日至2017年12月31日广州医科大学附属第三医院收治的因黄疸及肝功能不全而入院者共85例，纳入ALFP组者25例，HELLP综合征引起肝损伤27例，妊高征及子痫前期引起肝损伤者32例。而ICP 1例于临床上以皮肤瘙痒和不同程度的黄疸为特点，但却很少引起严重肝损伤[1]，所以不予纳入。

1.2研究方法对纳入患者收集的临床信息包括：年龄、孕周、入院诊断、是否初产妇、入院时并发症、胎儿情况等，收集患者入院后24 h内的血清学指标：白细胞(WBC)、血红蛋白(HGB)、血小板计数(PLT)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、血清总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、血清肌酐值(Cr)、血清总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLLO)、INR值等。分析各指标对预后的影响，根据统计结果得出新的模型，根据患者资料进行新模型和MELD评分计算和评估。

终点判定：所有患者入院后予严密监测，精心护理，支持治疗及对症处理，如保持水电解质和酸碱平衡，纠正低蛋白血症和低血糖，予肝泰乐、谷光甘肽、易善复等改善肝功能，促肝细胞生长素、前列腺素E等促进肝细胞再生，积极防治出血、感染、肝性脑病、肝肾综合征等并发症，必要时人工肝治疗，并选择适当时机终止妊娠。经积极治疗后患者病情好转出院者为生存组，住院期间病情恶化经抢救无效死亡者判断为死亡病例。自动出院患者电话随访患者家属确定患者生存或死亡。

1.3MELD模型MELD 评分标准：MELD =9.6× ln[血肌酐(mg/dl)]+3.8×ln[TBIL(mg/dl)]+11.2×ln(INR)+6.4(0：酒精性或胆汁淤积性，1：其他原因)[5]。

2 结果

2.1入组患者一般情况共纳入妊娠期特有性肝病患者85例，其中诊断为妊娠期AFLP者25例，死亡10例(40.0%)；符合HELLP综合征诊断者27例，死亡2例(7.4%)；诊断为子痫前期合并肝损伤者32例，死亡2例(6.3%)。85例入组患者中，年龄(30.73±6.1)岁(15～46岁)，孕周(33.75±3.9)周(25～40岁)，所有入组患者均处于孕中晚期，其中孕中期8例，孕晚期77例。按结局分为存活组和死亡组。存活组共71例，死亡组共14例(16.5%)，共有39例初产妇，占45.9%，其中死亡组9例，生存组30例，差异无统计学意义(χ2=2.28，P>0.05)，18例患者入院时伴有不同程度的肝性脑病，死亡组11例，生存组7例，差异有统计学意义(χ2=29.08，P<0.05)。另有产妇合并有高血压及不同程度的腹水，但与患者病死率无明显相关性(P>0.05)。大部分患者死于败血症、多器官功能衰竭(MODS)、弥漫性血管内凝血(DIC)。

2.2生存组及死亡组患者各指标对比死亡组TBIL、DBIL、Cr、INR和ALP均高于存活组，而TP、ALB较生存组低，差异有统计学意义(P<0.05)；而两组的年龄、孕周、WBC、HGB、PLT、ALT、AST、GLU和GGT等比较差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.3MELD模型及NEW模型对病死率的预后通过二元逻辑分析各变量并得出新的适用于妊娠期特有性肝病患者的预后模型，该模型仅由一个变量INR(P<0.05)及一个常数项组成，其公式为R=5.812×INR-11.3；使用该模型对妊娠期特有性肝病患者进行预后评估，同时与MELD模型进行对比。

表1 生存组与死亡组患者各基线指标比较Tab 1 Comparison of baseline indexes between survival group and death group

表2 基线水平下两模型分值的比较Tab 2 Comparison of score of two models at baseline level

两模型对患者进行评估后，死亡组患者MELD评分及NEW模型评分均较生存组明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；用ROC曲线判定这两种模型在基线时对患者预后的预测价值的AUC值分别为0.952(95%CI：0.906～0.997，P<0.05)、0.982(95%CI：0.958～1.0，P<0.05)，敏感度分别为92.9%、100%，特异度分别为87.3%、94.4%，阳性预测值为0.59、0.823，阴性预测值为0.984和1.0。提示该两种模型对妊娠期特有性肝病患者有较好的临床预测价值(见表2～3、图1)。

表3 两种模型对妊娠期特有性肝病预后的预测价值Tab 3 Predictive value of two models for prognosis of pergnancy-specific liver diseases

2.4基线水平不同MELD、NEW模型分值对患者预后影响的分析

2.4.1 MELD分值：根据ROC曲线的cut-off值将计算所得MELD分值分成4组，统计结果显示,4组病死率差异有统计学意义(χ2=44.89，P=0.000)。MELD>40分组的病死率明显高于后3组，差异有统计学意义(P=0.01)；且当MELD<25分时患者病死率为0(见表4)。

2.4.2 NEW分值：根据ROC曲线的cut-off值将患者NEW分值分为3组，统计结果显示，3组病死率差异有统计学意义(χ2=56.34，P=0.000)，≤0分组病死率明显低于>0分组(P<0.05)；且当患者分数<-3分时，患者病死率为0(见表4)。

图1 基线水平下两模型ROC曲线对比Fig 1 Comparison of ROC curves of two models at baseline level

分组例数病死率/%MELD模型分组 >40分119(81.8) 30～40分154(26.7) 25～30分191(5.3) <25分400NEW模型分组 >0分1311(84.6) -3～0分123(25.0) <-3分600

3 讨论

妊娠期特有性肝病的病因由多种因素决定，可能与遗传、雌激素、环境条件、自身免疫调节能力有关[6]。妊娠期特有性肝病，特别是ALFP，临床上进展迅速、病死率高，机体可在短时间内发生肝性脑病、微循环障碍、内毒素血症、凝血功能障碍和肾功能衰竭等多方面的病理生理变化[7]。因此，早期对妊娠期特有性肝病的病因进行诊断，并进行预后评估，早期干预治疗，对改善母婴预后有重要意义。真实客观地判断妊娠期肝衰竭患者预后是指导临床诊疗的重中之重。

本研究共收集85例妊娠期特有性肝病患者，14例死亡，死亡率16.5%，较国外数据15.4%略高，可能与国内患者对疾病意识不强、送医时病情已危重等情况有关。有研究[8]指出,孕周、产次及转氨酶水平是影响妊娠期特有性肝病预后的重要因子，本研究入组病例孕周为(33.75±3.9)周，其中初产妇39例，占45.9%，但以上因素在死亡组及生存组比较中差异无统计学意义，可能与本研究中死亡患者主要诊断为妊娠期急性脂肪肝有关。方莉、李小毛等[9-10]提出，血清胆红素水平、INR等与妊娠期肝病患者预后相关。也有国外学者提出[11]合并有腹水、血小板减少和Cr值升高时，提示预后不良。本研究通过单因素分析结果显示，实验室指标TBIL、DBIL、Cr、INR和ALP、TP、ALB等在死亡组与生存组比较时差异有统计学意义，但腹水、PLT水平与患者预后相关不甚密切，可能与入组患者个体差异有关。

在多因素预后模型方面，MELD模型是目前临床上使用较多的肝功能不全多因素预后评估模型，该模型以血清胆红素、Cr和INR等3个客观可比性强的生化变量作为评分依据，肝脏病变越严重，MELD分值越高。邓柳枝等[12]、MURALI等[13]也表示，MELD模型在评估妊娠期肝病患者的预后方面也有优秀表现，即随着MELD评分的升高，妊娠期肝病患者的预后变差。

本研究通过多因素分析显示，INR在死亡组及生存组对比中差异最为明显，而INR是多种严重肝脏疾病的独立预后因子，因此INR对妊娠期特有性肝病也能起良好的预测作用。通过Logstic回归计算出仅含有INR和一个常数项的临床预后模型NEW模型。分别使用MELD模型和NEW模型对所收集病例进行生存概率预测。结果显示，MELD模型和NEW模型均能很好对妊娠期特有性肝病患者进行预后评估，两种模型的ROC曲线下面积分别为0.952和0.982。随着两模型评分的分值升高，患者的病死率也逐渐上升，当MELD评分>40分时，患者病死率高达81.8%，同样当NEW模型>0分时，病死率达84.6%。

目前，国内外尚无简便、客观且有效的预测妊娠期特有性肝病患者预后的模型，本研究发现，MELD和仅含有INR和一个常数项的NEW模型评分对妊娠期特有性肝病患者的预后判断具有一定的价值。但是由于妊娠期患者病理生理变化的特殊性，可能会引起预测模型的相关研究结果与普通患者有差异，所以还需开展大样本、多中心的研究，为上述模型的使用及推广进行指导。