同型半胱氨酸与消化系统肿瘤相关性研究

陈春春， 罗和生

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060

同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)是蛋氨酸在人体器官中代谢时所形成的具有一定细胞毒性的代谢产物，同时是一种长期稳定性较好的生物标记物[1]。大量研究表明，Hcy是影响动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病发生、发展的主要危险因素之一[2-5]。此外，从上世纪70年代起，越来越多的研究发现，高Hcy血症可使肿瘤发生的风险增大[6-8]。由于消化系统肿瘤的高发生率及高死亡率，Hcy与消化系统肿瘤的相关性尤其受到众多研究者的关注。因此，研究Hcy与消化系统肿瘤的相关性，了解癌症的危险因素可指导制定预防癌症的战略，降低肿瘤发生风险，并为相关治疗提供一些参考。故本研究将对Hcy与消化系统肿瘤的相关性作一概述。

1 Hcy概述

Hcy或称为高同型半胱氨酸，是一种由蛋氨酸(或称为甲硫氨酸)去甲基后形成的具有一定单纯细胞杀伤性的含巯基氨基酸，在相应酶及某些辅助因子的作用下通过转硫途径可转变成半胱氨酸或β-氨基乙磺酸。Hcy可分为还原型和氧化型两种不同类型，血液中以后者为主要存在形式。Hcy在肝脏和肾脏中进行代谢，在人体中存在四种不同代谢途径：(1)在人体中，约1/2的Hcy受到蛋氨酸合成酶(methionine synthetase, MS)的催化及维生素B12的辅助作用，N5-甲基四氢叶酸的甲基经催化转移至Hcy，从而形成蛋氨酸和四氢叶酸。此转化步骤途径在所有体细胞均可发生。叶酸代谢过程中，N5,N10-亚甲基四氢叶酸在N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(methylene tetrahydrofolate reductase, MTHFR)作用下转变为N5-甲基四氢叶酸，重新进行甲基传递；(2)在营养物质代谢中，甜菜碱(或称三甲基甘氨酸)作为甲基供体，在催化酶甜菜碱同型半胱氨酸S-甲基转移酶作用下，使甲基转移至Hcy，形成蛋氨酸和二甲基甘氨酸，此转化在肝肾细胞内进行；(3)当蛋氨酸和甲基出现异常变化，即前者供大于求或后者求小于需时，Hcy与非必需氨基酸丝氨酸在胱硫醚-β-合成酶(cystathion β-synthase, CBS)的影响下进行相应的化学反应，从而转化为胱硫醚，其中一部分在丝氨酸甲基转移酶及辅助因子维生素B6催化下形成水和两种不同的酸性产物，剩余胱硫醚则变为同型丝氨酸；(4)正常情况下，很少量的Hcy则由直接释放产生，故血液中Hcy处于低水平状态。

健康人群中可测得血液中Hcy值为5～15 μmmol/L，在不同因素的影响下，其在血浆中的含量将出现异常变化。影响因素主要包括：(1)遗传因素：在Hcy代谢过程中，受遗传因素的影响，代谢酶基因如MTHFR、CBS、MS等发生突变，相关酶活性出现异常导致Hcy不能在肝肾内正常代转化及排出，造成Hcy升高。有研究[9]显示，MTHFR c677T、Msa2756g和CBS t833c这些多态性基因型，包括这些基因型的组合，在单核酸多态性中是影响血浆Hcy水平升高的重要因素。(2)年龄、性别：对于不同年龄人群的血浆Hcy，男性均高于女性，且随着年龄的增大，血浆Hcy水平与之呈正相关[10]；但随着饮食结构的合理及协调性的改变，年轻化已逐渐成为高Hcy血症的一个重要特点。(3)饮食习惯及营养物质：蛋氨酸和叶酸是产生DNA和蛋白质的重要前体，在生物系统中，蛋氨酸代谢时产生Hcy，而叶酸已被证明能有效降低血浆Hcy水平[11]，同时，叶酸缺乏可作为高Hcy血症的独立危险因素[12]；此外，维生素B12、维生素B6缺乏时Hcy也会升高。减少蛋白的摄入，多进食维生素丰富的食物，可使血液中Hcy减少[13]。(4)吸烟、饮酒：吸烟及饮酒可使人体内Hcy水平升高，在Hcy的代谢中，二者存在正相加交互作用，引起高Hcy血症[14]。(5)其他疾病：某些慢性病对Hcy的代谢也会存在一定影响，有相关文献[15]报道，2型糖尿病患者因胰岛素抵抗而引起的高血糖状态，可使甲硫基丁氨酸甲基化、Hcy转硫反应减少和清除率降低，导致血浆Hcy浓度升高。除此之外，慢性肾功能不全、甲状腺功能减退等疾病也可对Hcy在人体内的代谢产生影响。

2 Hcy与肿瘤

高Hcy血症是一种新的潜在的氧化应激指标，可能介导与谷胱甘肽抗氧化系统有关的氧化应激，当蛋氨酸处于负平衡时，Hcy被蛋氨酸通过蛋氨酸保留的再甲基化途径重新甲基化，这一过程需要四羟叶酸甲酯作为辅助性物质。当蛋氨酸过量时，人半胱氨酸被引导到硫代途径中，在变性途径中，Hcy被转化为半胱氨酸。高浓度的Hcy会对细胞造成氧化损伤,半胱氨酸可作为氧化剂，导致自由基和过氧化氢的过量生成，并进一步导致基因突变和癌症的发生。除此之外，当S-腺苷蛋氨酸不足时，一方面引起蛋氨酸循环异常，Hcy水平升高，另一方面间接引起S-腺苷蛋氨酸中具有化学活性的甲基基团供给减少，使调节基因表达受影响，DNA甲基化程度降低，导致DNA 的整合及修复受损，使原癌基因激活及抑癌基因的表达受限，从而促使肿瘤发生。

Hcy和叶酸在肿瘤的发生过程中起着至关重要的作用，因为二者可为维持DNA稳定提供一个碳基。当叶酸缺乏时，一方面可引起表观遗传变化，导致DNA低甲基化、染色体不稳定、原癌基因激活、尿嘧啶失联、DNA链断裂、染色体断裂和恶性转化；另一方面还可导致血液中Hcy升高。ZHANG等[16]对15 046例患者和20 712例对照者进行了Meta分析，发现高血清Hcy和叶酸缺乏症与癌症风险的关系一致，但对癌症类型和种族的影响不大，只有MTHFR c677T同型/野生型(tt/cc)多态性与总体风险呈正相关，同时发现血清Hcy水平升高与晚期癌症和癌症风险之间的关系因癌症类型、种族和遗传多样性的不同而不同。

3 Hcy与消化系统肿瘤

3.1Hcy与食管癌MTHFR是叶酸和Hcy代谢中的关键调节酶，MTHFR某些变异基因型与酶活性显著降低、高Hcy血症有关，这可能导致DNA低甲基化和癌症风险的增加。有研究[17]发现，MTHFR rs 114673809可使患食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)风险显著增加，但需要进一步研究MTHFR rs 114673809基因多态性是否可以作为ESCC的潜在诊断标志。有研究[18]认为，Hcy检测联合癌胚抗原(CEA)及鳞状细胞癌抗原(SCC)对食管癌的早期诊断、进展及预后可提供一定的帮助。

3.2Hcy与胃癌胃癌是世界范围内的常见肿瘤，而高Hcy血症与胃癌风险增加有关[19]。Hcy是蛋氨酸循环中间产物硫氨基酸代谢的关键物质，蛋氨酸合酶关键残基催化Hcy再甲基化为蛋氨酸，以维持细胞间叶酸水平，引导DNA合成和甲基化之间的平衡，由此产生的低甲基化导致胃癌风险增加。XU等[20]通过孟德尔随机化方法，发现血液Hcy水平与胃癌之间存在着偶然的联系，然而即使这样仍需要有足够有力的随机对照试验来证明，叶酸水平的提高可通过降低血Hcy水平来降低胃癌发生的风险，此发现为今后的临床实践提供了新的思路。有研究[21]表明，每日摄入超过310 mg的叶酸可以预防胃癌的发生。叶酸的摄入可能与MTHFR c677T多态性相互作用，从而在降低胃癌风险中发挥作用[22]。

此外，Hcy对于胃癌术后患者及胃癌分期也存在很大意义，BILICI等[23]研究表明，胃癌胃切除组维生素B12血清低于健康对照组，而Hcy水平明显高于健康对照组，维生素B12缺乏和高Hcy血症是胃癌手术后的重要临床表现，对所有胃切除的胃癌患者术前和术后定期监测维生素B12和Hcy水平、早期发现和预防维生素B12缺乏症和高Hcy血症是必要的。另一研究表明，胃肠道肿瘤术后给予补充叶酸和维生素B12可降低Hcy水平[24]。在胃癌患者中，血浆Hcy水平是升高的，随着胃癌分期的不断进展，血浆中Hcy也随之升高，对胃癌的诊疗及监测具有一定的辅助作用[25-26]。

3.3Hcy与结直肠癌胃肠道，特别是结肠，经常暴露在活性氧中，易受氧化应激的影响。虽然氧化应激所致的损伤可以通过个人的抗氧化防御系统最小化，但如果氧化调节的机制变成功能障碍，就有可能发展或增强氧化损伤。既往有关结直肠癌相关危险因素的研究[27-29]发现，与健康对照组比较，大肠癌患者Hcy浓度升高，氧化应激水平升高，抗氧化酶活性升高或下降，两组间差异有统计学意义(P<0.05)。较高的Hcy浓度可能通过Hcy氧化引起氧化应激增加，引起活性氧的过度产生，从而导致更大的氧化应激。但也有研究[30]显示，Hcy浓度升高与结直肠癌发生风险密切相关，但与氧化应激指标和抗氧化能力无关，具体机制仍有待进一步研究加以明确。

结肠炎相关结肠癌(colitis associated colon cancer, CACC)是炎症性肠病的主要并发症，其中以溃疡性结肠炎结肠癌发生率较高，而高Hcy水平是影响CACC发生的危险因素之一[31-32]。高Hcy血症可通过影响机体基因、细胞及细胞因子水平参与CACC的诱发，对高Hcy血症进行纠正对预防CACC的发生有一定效果，但其相关确切机制仍需进行更多研究进一步明确[33]。

3.4Hcy与肝癌肝癌的死亡率一直在上升，现已居全世界癌症死亡病因第二位[34]，所以对于肝癌危险因素的发现是极其重要的，其不仅对预测肝癌患者的预后提供一定帮助，且对于选择适当的治疗方案也可给予指导。在肝脏中进行的蛋氨酸循环，是Hcy正常代谢的一个主要途径，当肝脏受损后将会引起血清Hcy水平出现异常波动，而高Hcy血症患者可发生肝脂肪变性，严重者甚至发展为肝细胞癌。在发生慢性乙型病毒性肝炎时，血浆中Hcy水平显著升高，并随着病情发展至肝硬化、肝癌时，Hcy水平也会随之增加[35]。甜菜碱Hcy甲基转移酶(BHMT)可催化甲基供体甜菜碱和Hcy合成蛋氨酸，催化肝脏中高达50%的Hcy代谢，调节肝脏和肾脏的张力。在大多数情况下，BHMT在肝脏中非常丰富，占总蛋白的0.6%～1.6%，而在肝癌组织中的表达明显低于健康肝组织[36]，可能是参与肿瘤发生、发展的关键调节因子，可以作为肝癌一个新的预后指标[36]。

除了公认的肝癌的危险因素，如年龄、慢性肝炎、肝硬化、环境毒素和药物等，维生素B6缺乏也被认为是肝癌发生、发展的一个诱因，然而，低维生素B6对肝癌的影响机制尚未阐明。维生素B6具有很强的抗氧化作用，其作用机制可能与血浆磷酸吡哆醛PLP有关。而PLP是维生素B6的生理辅酶形式，是Hcy转化为半胱氨酸所必需的辅助酶，血浆PLP不足可能导致Hcy的积累，进而减少半胱氨酸的产生。Hcy的氧化可产生氧自由基，增强氧化应激，减少组织中的甲基化。半胱氨酸是合成谷胱甘肽的重要底物，是细胞内抗氧化应激的一个关键调节物，半胱氨酸减少时，谷胱甘肽依赖的抗氧化酶活动减少，与抗氧化剂之间的平衡遭到破坏，导致肝细胞损伤与癌变。CHENG等[37]研究表明，补充维生素B6可显著降低肝癌患者血浆Hcy浓度，进一步提高肿瘤切除患者的抗氧化能力。也有研究表明，维生素B6具有一定的抑癌作用，但此作用可能与免疫功能的改善有关[38]。

3.5Hcy与胰腺癌目前国内外有关Hcy与胰腺癌相关性研究的文献报道较少。Hcy与营养物质，如叶酸、维生素B12及维生素B6等在代谢时相互影响，可使DNA氧化和损伤，导致基因突变。有研究[39]证实，当机体内缺乏维生素B12时可能会导致K-ras基因突变或通过与血液中Hcy水平升高所致的K-ras基因突变相互协同作用可引起胰腺肿瘤的发生。在临床研究中，Hcy联合CA199(血清糖类抗原-199)、CysC(胱抑素C)等对胰腺癌的实验室诊断临床意义较大，可达到早诊早治的目的[40]。

4 结语和展望

综上所述，Hcy水平升高可增加消化系统肿瘤发生的风险，通过对Hcy与不同肿瘤发生相关性研究，可知预防癌症应该个体化，考虑饮食习惯、叶酸状况、MTHFR多态性、维生素水平及代谢酶活性等不同因素，从而制定正确合理的预防、控制策略及措施。对于肿瘤患者，可通过检测Hcy水平监测肿瘤再发，必要时可联合其他实验室肿瘤标志物，达到对肿瘤进行早期诊断、早期治疗的目的，及时纠正高Hcy水平及体内维生素缺乏状态也可对其预后提供一定帮助。