依帕司他联合α-硫辛酸治疗糖尿病心脏自主神经病变的疗效观察※

糖尿病心脏自主神经病变（diabetic cardiac autonomic neuropathy, DCAN）是糖尿病最常见的并发症之一，可增加心血管死亡事件发生风险，对患者的生命质量造成严重影响。DCAN患者与无自主神经病变的糖尿病患者相比猝死率和病死率均较高，且目前尚缺乏特异治疗措施。依帕司他为醛糖还原酶抑制剂[1]，α-硫辛酸则是生物过氧化拮抗剂，依帕司他联合 α-硫辛酸治疗DCAN具有良好的理论基础，填补了抗氧化应激机制治疗DCAN的空白。本研究就依帕司他联合α-硫辛酸治疗DCAN患者的疗效进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取佛山市南海区第七人民医院2017年1月至2018年1月收治的102例DCAN患者作为研究对象。纳入标准：①符合世界卫生组织（WHO）于1999年制定的糖尿病诊断标准[2]。②定量心脏自主神经功能检查：深呼吸心率差≤10次/min；立卧位心率差≤15次/min；乏氏动作前后RR间期比值（乏氏指数）≤1.2；卧立位血压差：收缩压≥30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒张压≥20 mmHg；握拳试验阳性。具备上述两项及以上。③常规心电图检查显示无心律失常及缺血改变。④患者及家属均了解本研究内容并同意配合。排除标准：①近3个月内发生过糖尿病酮症酸中毒等急性并发症；②入组前服用过阿托品、β-受体阻滞剂、洋地黄类及其他营养神经药物；③对本研究药物过敏或不耐受；④合并糖尿病肾病、高血压及脑血管意外。

采用随机数字表法将患者分为观察组（52例）和对照组（50例）。观察组中男31例，女21例，年龄45～74岁，平均（62.01±5.91）岁，病程4～16年，平均（8.90±3.21）年；对照组中男27例，女23例，年龄47～78岁，平均（61.29±6.18）岁，病程3～15年，平均（9.01±3.13）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组患者予以常规治疗，注射胰岛素控制血糖，合理膳食控制总热量，静脉滴注前列地尔注射液改善微循环，给予维生素B1或维生素B12营养神经。在此基础上，观察组患者给予依帕司他（山东达因海洋生物制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20050893）口服治疗，50 mg/次，3次/d；α-硫辛酸注射液（亚宝药业太原制药有限公司，批准文号：国药准字 H20055869）静脉滴注，将 α-硫辛酸注射液300 mg与0.9%氯化钠注射液100 ml混匀，每天1次。两组患者均连续治疗28 d。

1.3 观察指标 ①比较两组患者糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、同型半胱氨酸（Hcy）水平。②心率变异性（HRV）指标包括时域指标和频域指标。频域指标：N-N间期在高频功率区间内的变异（HF）、N-N间期在低频功率区间内的变异（LF）、低频与高频比值（LF/HF）；时域指标：N-N间期标准差（SDNN）、爱丁堡指数（PNN50）、相邻R-R间期差值的均平方根（rMSSD）。③比较两组患者的治疗效果。

1.4 疗效判定标准 将症状心悸、胸痛、疲乏、眩晕的无、轻、中、重依次记作0～3分，总积分为12分。以临床症状及症状总积分作为疗效评估标准，显效：临床症状消失或显著改善，症状总积分下降 6分及以上；有效：临床症状有所改善，症状总积分下降3～5分；无效：临床症状无变化或持续恶化，症状总积分低于3分[3]。总有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 统计学分析 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生化指标比较 治疗前，两组患者 HbA1c、FPG、TG、TC及Hcy水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，两组患者各项生化指标水平均明显降低，且观察组均明显低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表1。

2.2 HRV指标比较 与治疗前比较，两组患者各项HRV指标水平均明显升高，且观察组均明显高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

2.3 治疗效果比较 观察组患者治疗的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

3 讨论

随着人们饮食结构改变，糖尿病的发病率呈逐年上升趋势，其相关并发症发生率亦随之增加。DCAN是糖尿病常见的并发症，主要临床表现为直立性低血压、静息性心动过速或过缓、不能耐受运动、恶性心律失常，甚至是心源性猝死。相关数据统计显示，其发病率高达60%以上[4]。该疾病的发病机制较为复杂，具有以下几种途径[3,5-6]：①多元醇途径：醛糖还原酶（ALR）与山梨醇脱氢酶（SDH）在高血糖刺激作用下被激活，可将体内多余的葡萄糖催化生成山梨醇，其中部分山梨醇在SDH作用下生成果糖，导致大量山梨醇和果糖堆积于神经细胞，引起神经细胞脱髓鞘、坏死。②一氧化氮（NO）途径：大部分糖尿病神经病变患者NO合成存在缺陷，可通过负反馈调节促进胰岛素分泌，导致交感神经受到强烈刺激，从而影响血流量并产生大量自由基，造成心脏自主神经损伤。同时，还原型辅酶Ⅱ是催化山梨醇生成的辅酶，其含量的减少亦可引起NO合成减少，加重神经损伤。③糖基化终末产物（AGEs）形成：持续高血糖可引起蛋白质的非酶促化反应增高，生成大量AGEs，导致轴索逆行转运出现障碍，干扰神经细胞蛋白质的合成，导致轴索变性、萎缩，直接引起神经细胞结构和功能改变、神经传导障碍。此外，该物质的大量生产可激活血管内皮因子和炎症因子，导致血管基底膜增厚，使管腔狭窄、闭塞，神经内膜血流减少、缺血和缺氧，间接损伤神经。④其他诸如氧化应激反应，多种相关细胞因子缺乏等因素亦可引起心脏自主神经病变。

表1 两组患者治疗前后生化指标比较(±s)

表1 两组患者治疗前后生化指标比较(±s)

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数HbA1c(%) FPG(mmol/L) TG(mmol/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 50 8.58±0.91 7.49±0.78a 10.52±1.41 8.64±1.02a 4.79±1.18 3.64±1.02a观察组 52 8.49±0.18 6.32±1.18ab 10.65±1.35 7.25±1.52ab 4.82±1.20 2.88±0.98ab组别 例数TC(mmol/L) Hcy(mol/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 50 5.42±1.19 4.51±1.08a 10.79±2.04 5.32±1.83a观察组 52 5.47±1.24 3.49±0.93ab 10.53±1.62 4.12±1.39ab

表2 两组患者治疗前后HRV指标比较(±s)

表2 两组患者治疗前后HRV指标比较(±s)

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数LF(Hz) HF(Hz) LF/HF治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 50 148.58±21.32 162.85±27.91a 135.52±13.25 171.98±11.61a 1.43±0.71 1.89±0.84a观察组 52 146.51±36.54 208.12±23.44ab 136.65±12.35 231.53±12.39ab 1.44±0.48 2.06±0.61ab组别 例数SDNN(ms) rMSSD(ms) PNN50(L/min)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 50 83.49±12.10 89.49±8.34a 38.58±3.61 48.84±4.34a 6.22±1.41 6.92±1.38a观察组 52 84.92±11.37 119.02±10.35ab 38.34±3.72 66.32±2.86ab 6.15±1.50 10.64±1.33ab

表3 两组患者治疗效果比较

目前，前列地尔是治疗DCAN的常用药物之一，具有极高生物活性，可从多方面发挥药物作用：①通过增加血管平滑肌细胞内CZMP含量来扩血管作用，降低外周阻力，改善血液动力学；②抑制血小板凝集和活化，降低血小板高反应和血栓素A水平，促进血栓周围已活化的血小板逆转，改善红细胞变形能力，从而改善血液流变学；③通过抑制血管平滑肌细胞的游离钙，抑制血管交感神经末梢释放去甲肾上腺素，使血管平滑肌舒张，改善微循环。还可改善心脑血管微循环障碍，但该药物不良反应较多，且对中重症患者而言疗效欠佳，因此，寻求更有效的药物治疗对改善DCAN症状具有重要意义。

依帕司他为ALR抑制剂，可抑制ALR活性，阻断磷脂肌醇信号通路，增加内皮细胞NO的产生[7]，减少高糖介导的中性粒细胞因子和内皮黏附因子的生成，从而改善 DCAN症状。α-硫辛酸是生物过氧化拮抗剂，能够清除氢氧自由基、单态氧、NO自由基、氢过氧化物等细胞内的氧化应激化合产物，可以使谷胱甘肽、维生素C、维生素 E等抗氧化物质再生[8]。该药物能抑制脂质过氧化和蛋白质糖基化反应，增加神经营养血管血流量，使神经 Na+-K+-ATP酶的生物活性显著增强，起到预防和治疗DCAN的作用。将依帕司他与 α-硫辛酸联合使用，可相互促进，多途径阻断DCAN的发病机制，起到增加治疗效果的作用。

本研究结果显示，对照组治疗总有效率明显低于观察组，证实联合用药可产生协同效应，共同对疾病转归产生积极作用。临床研究显示，HbA1c、FPG、TG、TC、Hcy等生化指标均为心脑血管的独立危险因素，可作为 DCAN的评价指标[9]。结果显示，观察组上述各项指标均明显低于对照组，提示联合给药可降低生化指标，减少神经损伤。有报道称，HRV是评价DCAN的特异性指标，其水平的测定对临床诊断和治疗具有重要意义[10]。本研究对两组患者的HRV指标进行比较发现，观察组时域和频域的各项指标均明显高于对照组，提示联合治疗能够调节患者心脏功能，提高疾病预后。

综上所述，依帕司他联合 α-硫辛酸治疗 DCAN具有良好的疗效，能有效改善患者的生化指标水平，平衡心脏自主神经功能。但本研究存在样本量过少，研究时间尚短等不足，今后应加大样本量，延长研究时间进行更进一步的探究。