羟考酮经硬膜外给药对直肠癌患者术后疼痛的影响

直肠癌作为常见的消化道肿瘤之一，其发病率呈逐年上升趋势。对于直肠癌临床常采用手术方式进行治疗，但术后疼痛让患者备受煎熬。随着理念提升以及麻醉药物发展，术后镇痛得到了越来越多的关注。羟考酮作为一种新兴镇痛药物，已广泛应用于临床，是一种阿片受体激动剂，主要通过激动中枢神经系统的阿片μ和κ受体产生镇痛、镇静作用[1]，可参与内脏痛的调控。与吗啡相比，前者具有起效时间短、作用效果显著、不良反应少等优点，有研究发现其可提高机体免疫功能[2]，因此羟考酮已逐渐成为术后镇痛的首选药物。目前对于硬膜外应用羟考酮的效果存在争议，有研究表明，经硬膜外应用羟考酮其效果远不如静脉给药[3]。本研究就羟考酮经硬膜外给药对直肠癌术后疼痛的影响进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2017年12月于大连大学附属中山医院期行直肠癌根治术患者60例，年龄为50～75岁，体重50～80 kg，美国麻醉医师协会（ASA）分级为Ⅰ～Ⅱ级，Dukes分期为A期、B期。纳入标准：①肝功能正常，无心血管系统疾病，无肺功能受损；②既往无药物过敏史；③于全身麻醉下行结直肠癌腹腔镜根治术；④均签署了知情同意书。排除标准：①有精神障碍病史患者；②合并其他严重系统性疾病不能配合手术患者；③在手术过程中发生严重不良事件、术中更改术式转为开腹手术和观察周期内数据记录不完整患者。根据患者入院顺序，将 60例患者随机分为羟考酮组（O组）和吗啡组（M组），每组30例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 患者进入手术室后常规监测血压（BP）、心率（HR）、动脉血氧饱和度（SaO2）、心电图（ECG）、体温（T）及呼吸频率（RR）等生命指标，并予以吸氧，开放静脉通路。采用硬膜外麻醉复合全身麻醉方式，在手术前半小时于T11-T12或T12-L1间隙行硬膜外间隙阻滞麻醉，用2%氯普鲁卡因5 ml行局部麻醉，置入硬膜外导管，将3%氯普鲁卡因3 ml注入硬膜外腔，观察有无异常，将麻醉平面控制在T8-S2节段，在手术开始半小时后于硬膜外腔注射2%利多卡因5 ml，10 min后给予0.5%罗哌卡因5 ml，然后每隔45 min至1 h向硬膜外腔注入0.5%罗哌卡因5 ml。采用全凭静脉麻醉方式行气管插管，根据患者体重给予麻醉诱导药物：盐酸戊乙奎醚注射液0.5 mg，咪达唑仑0.05～0.10 mg/kg，舒芬太尼0.4～1.0 μg/kg，顺苯磺酸阿曲库铵 0.15～0.30 mg/kg，依托咪酯0.2～0.3 mg/kg。麻醉维持：泵注丙泊酚4～12 mg/（kg·h）和瑞芬太尼0.2～0.8 μg/（kg·min），间断追加顺苯磺酸阿曲库铵，不追加其他镇痛药物。插管之后调节麻醉机，将潮气量（VT）设置为 8～10 ml/kg，RR为每分钟12次，吸呼比1:2，术中监测呼气末CO2分压（PETCO2）并使其维持在35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。术中根据患者血流动力学变化调整用药剂量或给予血管活性药物，静脉滴注阿扎司琼10 mg预防恶心呕吐，在手术结束时于硬膜外腔给予盐酸羟考酮注射液2 mg（O组）或吗啡2 mg（M组）后，再给0.5%罗哌卡因5 ml。术毕患者清醒，应答良好，恢复自主呼吸及肌张力后拔除气管导管，送回病房。

1.3 观察指标 比较两组患者术后视觉模拟评分法（VAS）以及Ramsay镇静评分，记录其恶心、呕吐、皮肤瘙痒、尿潴留等不良反应发生情况。并统计患者术后48 h内自控镇痛（PCA）追加键实际按压次数、有效按压次数。Ramsay镇静评分标准：1分为不安静、烦躁；2分为安静合作；3分为嗜睡，能听从指令；4分为睡眠状态，但可唤醒；5分为呼吸反应迟钝；6分为深睡状态，呼唤不醒。其中2～4分镇静满意，5～6分镇静过度。

1.4 统计学分析 采用 SPSS 22.0统计软件进行分析，计量资料用±s表示，行t检验；计数资料比较采用χ2检验，用百分率表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后VAS评分比较 术后1 h两组患者VAS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），而在术后6 h、术后12 h、术后24 h，O组患者的VAS评分均明显低于M组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

2.2 不良反应比较 O组患者不良反应发生率明显低于M组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 两组患者术后VAS评分比较(分,±s)

表1 两组患者术后VAS评分比较(分,±s)

注：与M组比较，aP＜0.05

组别 例数 术后1 h 术后6 h 术后12 h 术后24 h M 组 30 2.80±0.28 7.35±1.51 6.16±1.28 3.98±0.52 O 组 30 2.76±0.25 5.20±1.21a 4.01±1.57a 3.21±0.31a

表2 两组患者不良反应发生情况比较

2.3 Ramsay镇静评分比较 各时点 O组患者Ramsay镇静评分均明显高于M组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者术后各时点Ramsay镇静评分比较(分,±s)

表3 两组患者术后各时点Ramsay镇静评分比较(分,±s)

注：与M组比较，aP＜0.05

组别 例数 术后1 h 术后6 h 术后12 h 术后24 h M 组 30 3.1±0.1 3.0±0.3 2.6±0.5 2.0±0.4 O 组 30 3.4±0.4a 3.3±0.6a 2.9±0.7a 2.3±0.3a

2.4 术后48 h内PCA追加键实际、有效按压次数比较 O组患者术后48 h内PCA追加键实际、有效按压次数均明显少于M组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者术后48 h内PCA追加键实际、有效按压次数比较(次,±s)

表4 两组患者术后48 h内PCA追加键实际、有效按压次数比较(次,±s)

注：与M组比较，aP＜0.05

组别 例数 实际按压次数 有效按压次数M组 30 21.6±1.9 19.6±1.5 O组 30 19.8±0.8a 16.9±1.8a

3 讨论

目前，治疗直肠癌首选的治疗方式是直肠癌根治手术，辅以放化疗或中医药治疗。腹腔镜下行直肠癌切除术已广泛应用于临床，其标准术式为直肠全系膜切除术（TME），该术式要求最大限度地保护盆腔自主神经功能情况下将直肠周围系膜完全切除。直肠癌术后疼痛多为中至重度疼痛[4]，且有研究显示疼痛程度在术后6～12 h达峰值[5]。

长久以来，吗啡一直是中重度急、慢性疼痛的首选治疗方式，然而由于患者个体间用药剂量和效果差异以及一些难以预估的不良反应，尤其是容易导致成瘾等劣势，目前已推荐羟考酮作为吗啡的替代药物[6]。羟考酮用于癌痛患者的镇痛具有较好效果，与吗啡相比，应用羟考酮后患者的恶心、呕吐等不良反应发生率更低，但便秘发生率与吗啡类似，而羟考酮和纳洛酮联用可以有效减少便秘发生。有研究表明表明，羟考酮可通过调控κ阿片受体减轻内脏疼痛，且没有成瘾性和耐药性，因此羟考酮用于内脏痛患者的镇痛效果相比吗啡更佳[7]。但对于这一结论仍存在争议。还有研究表明，羟考酮用于胰腺疼痛的镇痛时，其效果和吗啡类似[8]。刘勇等研究认为，羟考酮和吗啡用于内脏镇痛的效果类似，但使用羟考酮发生恶心、呕吐等不良反应的发生率更低[9]。对于行子宫切除术患者，应用羟考酮进行镇痛术后1 h内即可起效，速度快于吗啡且用量更少，效果更好。此外，对于慢性非癌性疼痛，如炎症性疼痛以及神经病理性疼痛，还可以使用羟考酮控释制剂进行镇痛，此方法的优势在于很少有患者因为药物不良反应而导致停药，且可提供良好的镇痛效果。

羟考酮作为μ、κ双受体激动剂的阿片类药物，具有确切的镇痛效果，目前已广泛应用于临床。羟考酮主要通过与κ2 b受体结合减轻内脏痛，而与μ受体的亲和力较低，但不引起精神欣快和抑制呼吸作用，不导致成瘾。κ受体兴奋后，可通过维持钙稳态，从而发挥心肌保护作用。羟考酮经硬膜外给药，药物向脑脊液中扩散的速度非常迅速，脑脊液中药物峰浓度比静脉给药后脑脊液浓度高 300多倍，且其追加镇痛药物的患者例数显著减少[10]。本研究中术后6～24 h O组的VAS评分明显低于M组，且O组不良反应发生率更低，也显示了羟考酮经硬膜外给药的优势。

目前，关于羟考酮的联合用药方案主要包括与解热镇痛药物、阿片受体拮抗剂。联用方案的优势是增加羟考酮的镇痛效果，减少羟考酮的用量以及不良反应发生，避免药物滥用和耐受风险。羟考酮的主要不良反应为胃肠道功能紊乱、排尿困难、呼吸抑制、恶心、呕吐、镇静等，其中最常见的不良反应是胃肠道功能紊乱，如便秘、腹胀等。与吗啡相比，羟考酮导致的幻觉和噩梦的发生率更低，并且不会导致动脉血压显著降低，可能原因为羟考酮引起的组胺释放不显著，同时解释了使用羟考酮瘙痒发生率较吗啡低的现象。有研究认为，阿片类药物通过激动 μ阿片受体可产生免疫抑制作用，也可抑制由人类免疫缺陷病毒蛋白引起的免疫反应[11]。不同阿片类药物的免疫抑制作用各不相同，原因可能是不同阿片受体的亲和力不同所致。研究发现，μ阿片受体激动剂比κ、δ阿片受体激动剂的免疫抑制作用更强，羟考酮相比吗啡引起的免疫抑制更少[12]，可能是由于羟考酮对κ阿片受体的亲和力更高，但还需进一步证实。

本研究结果显示，术后6 h、术后12 h、术后24 h，O组患者的VAS评分均明显低于M组；O组患者的不良反应发生率明显低于M组；各时点O组Ramsay镇静评分明显更高，O组术后48 h内PCA追加键实际、有效按压次数均明显少于M组。提示对于行直肠癌根治术的患者，经硬膜外应用羟考酮可起到良好的镇痛镇静效果，术后补充镇痛率低于吗啡，且不良反应少，提高了患者的临床满意度。

本研究也存在不足之处，由于对筛选进入研究的患者进行严格把控，样本量可能相对较小，还需要更大样本量、更进一步的研究来证实。